TIENAM est un médicament antibiotique contenant de l'imipénème et de la cilastatine. Cet article fournit des informations détaillées sur sa composition, ses indications cliniques, sa posologie (en particulier chez les enfants), ses contre-indications, ses mises en garde et précautions d'emploi, ainsi que d'autres aspects importants.
Composition Qualitative et Quantitative
Chaque flacon de TIENAM contient :
- Imipénème monohydraté équivalent à 500 mg d’imipénème anhydre
- Cilastatine sodique équivalent à 500 mg de cilastatine
Indications Cliniques
TIENAM est utilisé pour traiter diverses infections sévères causées par des bactéries sensibles. Il est notamment indiqué dans les cas suivants :
- Endocardites bactériennes
- Septicémies
- Infections digestives, biliaires, articulaires, respiratoires, urinaires et génitales
- Infections de la peau et des os
- Traitement des patients présentant une bactériémie associée ou suspectée d'être associée à l'une des infections citées ci-dessus.
- IMIPENEM CILASTATINE VIATRIS peut être utilisé chez les patients neutropéniques présentant une fièvre dont l'origine bactérienne est suspectée.
Posologie et Administration
Posologie chez l'adulte
La dose usuelle pour les adultes et les adolescents est de 500 mg/500 mg toutes les 6 heures ou 1 000 mg/1 000 mg toutes les 6 ou 8 heures.
Posologie chez l'enfant
Chez les enfants âgés d'un an ou plus, la dose recommandée est de 15/15 ou 25/25 mg/kg/dose toutes les 6 heures. Pour les infections suspectées ou documentées à des espèces bactériennes moins sensibles (telles que Pseudomonas aeruginosa), de même que pour les infections très sévères (par ex. survenant chez les patients neutropéniques fébriles), il est recommandé de traiter par 25/25 mg/kg administrés toutes les 6 heures. Les données cliniques sont insuffisantes pour recommander une posologie chez les enfants de moins de 1 an. Les données cliniques sont insuffisantes pour recommander une posologie chez les enfants insuffisants rénaux (créatinine sérique > 2 mg/dL).
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Adaptation de la dose
Il est nécessaire de réduire la dose lorsque la clairance de la créatinine est < 90 mL /min (voir tableau 1). La dose quotidienne totale maximale ne devra pas dépasser 4 000 mg/4 000 mg par jour. Le schéma posologique approprié, à dose réduite, est sélectionné à partir du tableau 1 en fonction de la clairance de la créatinine du patient.
Administration
TIENAM doit être reconstitué puis dilué avant l’administration. Le contenu de chaque flacon doit être transféré dans 100 mL d’une solution pour perfusion appropriée (chlorure de sodium à 0,9 % ou glucose à 5 % dans des cas exceptionnels).
Chaque dose ≤ 500 mg/500 mg doit être administrée en perfusion intraveineuse de 20 à 30 minutes. Chaque dose > 500 mg/500 mg doit être perfusée durant 40 à 60 minutes.
Patients sous hémodialyse
L’imipénème et la cilastatine sont éliminés de la circulation durant l’hémodialyse. TIENAM doit être administré au patient après l’hémodialyse puis à intervalles de 12 heures à compter de la fin de la séance d’hémodialyse. Pour le traitement des patients sous dialyse dont la clairance de la créatinine est < 15 mL/min, les recommandations posologiques correspondent à celles des patients dont la clairance de la créatinine est de 15 à 29 mL/min (voir tableau 1). Chez les patients sous hémodialyse, TIENAM ne doit être utilisé que lorsque le bénéfice est supérieur au risque potentiel de convulsions (voir rubrique 4.4).
Patients âgés
Il n’est pas nécessaire d’adapter la posologie chez les patients âgés ayant une fonction rénale normale (voir rubrique 5.2).
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Contre-indications
TIENAM est contre-indiqué dans les situations suivantes :
- Hypersensibilité aux substances actives (imipénème ou cilastatine) ou à l'un des excipients.
- Hypersensibilité à tout autre antibiotique de la classe des carbapénèmes.
- Hypersensibilité sévère à tout autre type d’antibiotique de la famille des bêta-lactamines (par ex. pénicillines, céphalosporines).
Mises en Garde et Précautions d'Emploi
Générales
Le choix de l'imipénème/cilastatine pour traiter un patient donné doit prendre en compte la pertinence d'utiliser un antibiotique de la classe des carbapénèmes en fonction de critères comme la sévérité de l'infection, la prévalence de la résistance à d'autres antibiotiques appropriés et le risque de sélectionner des bactéries résistantes aux carbapénèmes.
Hypersensibilité
Des réactions d'hypersensibilité (anaphylactiques) graves et parfois fatales ont été rapportées chez des patients traités par des bêta-lactamines. Ces réactions surviennent plus fréquemment chez les patients ayant des antécédents de sensibilité à de multiples allergènes. Avant d'instaurer le traitement par TIENAM, un interrogatoire attentif doit rechercher des antécédents de réaction d'hypersensibilité aux carbapénèmes, aux pénicillines, aux céphalosporines, à d'autres bêta-lactamines et à d'autres allergènes. La survenue d'une réaction allergique à TIENAM impose l'arrêt immédiat du traitement. Les réactions anaphylactiques graves nécessitent l'instauration immédiate d'un traitement d'urgence.
Fonction hépatique
La fonction hépatique doit être étroitement surveillée pendant le traitement par l'imipénème/cilastatine en raison du risque de toxicité hépatique (tel qu'une augmentation des transaminases, insuffisance hépatique ou hépatite fulminante).
Utilisation chez les patients présentant une maladie hépatique : les patients ayant des troubles hépatiques préexistants doivent faire l'objet d'une surveillance de la fonction hépatique pendant le traitement par l'imipénème/cilastatine. Il n'est pas nécessaire d'adapter la posologie (voir rubrique Posologie et mode d'administration).
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Spectre antibactérien
Le spectre antibactérien de l'imipénème/cilastatine doit être pris en compte, notamment dans les infections menaçant le pronostic vital, avant l'instauration d'un traitement empirique. Par ailleurs, compte tenu de la sensibilité diminuée de certains pathogènes spécifiques à l'imipénème/cilastatine, associés par ex. aux infections bactériennes de la peau et des tissus mous, il conviendra d'être prudent. L'utilisation de l'imipénème/cilastatine n'est pas appropriée pour le traitement de ces types d'infections sauf si le pathogène est déjà documenté et connu pour être sensible ou lorsqu'il existe une très forte probabilité que le traitement soit adapté au(x) pathogène(s) le(s) plus probable(s). L'utilisation concomitante d'un traitement anti-SARM approprié peut être indiquée lorsqu'une infection à SARM est suspectée ou documentée dans les indications approuvées. L'utilisation concomitante d'un aminoside peut être indiquée lorsqu'une infection à Pseudomonas aeruginosa est suspectée ou documentée dans les indications approuvées.
Interaction avec l'acide valproïque
L'administration concomitante d'imipénème/cilastatine et d'acide valproïque/valproate de sodium est déconseillée (voir rubrique Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions). Des diminutions des concentrations d’acide valproïque, pouvant chuter en dessous du seuil thérapeutique, ont été rapportées lorsque l’acide valproïque a été co-administré avec des carbapénèmes.
Clostridioides difficile
Des cas de colite associée aux antibiotiques et de colite pseudomembraneuse, dont la sévérité peut varier de légère à engageant le pronostic vital, ont été rapportés avec l'imipénème/cilastatine de même qu'avec presque tous les autres antibiotiques. Il est important d'envisager ce diagnostic chez les patients présentant une diarrhée pendant ou après l'utilisation de l'imipénème/cilastatine. L'arrêt du traitement par l'imipénème/cilastatine et l'administration d'un traitement spécifique contre Clostridioides difficile doivent être envisagés. Les médicaments inhibant le péristaltisme ne doivent pas être administrés.
Méningite
TIENAM est déconseillé dans le traitement des méningites.
Insuffisance rénale
L'imipénème/cilastatine s'accumule chez les patients dont la fonction rénale est altérée. Des effets indésirables sur le système nerveux central peuvent apparaître lorsque la dose n'est pas adaptée à la fonction rénale.
Système Nerveux Central
Des effets indésirables sur le SNC tels qu'activité myoclonique, états confusionnels ou convulsions ont été rapportés, en particulier en cas d'administration de doses supérieures aux doses recommandées basées sur la fonction rénale et le poids corporel. Ces cas ont été rapportés plus fréquemment chez les patients présentant des troubles du SNC (par ex. lésions cérébrales ou antécédents de convulsions) et/ou une altération de la fonction rénale chez qui une accumulation des molécules administrées peut survenir. Un respect strict des schémas posologiques recommandés s'impose donc notamment chez ces patients. Le traitement anti-épileptique doit être poursuivi chez les patients présentant des troubles convulsifs connus.
Une attention particulière doit être portée aux symptômes neurologiques ou aux convulsions chez les enfants ayant des facteurs de risque connus de convulsions ou sous traitement concomitant par des médicaments connus pour abaisser le seuil épileptogène.
En cas d'apparition de tremblement focal, de myoclonies ou de convulsions, une évaluation neurologique des patients doit être réalisée et un traitement antiépileptique doit être mis en place s'il n'a pas été déjà instauré. Si les symptômes sur le SNC persistent, il convient de diminuer la dose de TIENAM ou d'arrêter TIENAM.
TIENAM ne doit pas être administré chez les patients dont la clairance de la créatinine est < 15 mL/min, sauf si une hémodialyse est instaurée dans les 48 heures. Chez les patients sous hémodialyse, TIENAM ne doit être utilisé que lorsque le bénéfice est supérieur au risque potentiel de convulsions.
Population pédiatrique
Les données cliniques sont insuffisantes pour recommander l'utilisation de TIENAM chez les enfants âgés de moins de 1 an ou chez les enfants présentant une fonction rénale altérée (créatinine sérique > 2 mg/dL).
Teneur en sodium
Ce médicament contient 37,6 mg de sodium (1,6 mmol) par flacon, ce qui équivaut à 1,9 % de l'apport alimentaire quotidien maximal recommandé par l'OMS de 2 g de sodium par adulte. TIENAM 500 mg/500 mg contient 37,6 mg de sodium (1,6 mEq).
Interactions Médicamenteuses
- Ganciclovir: Des convulsions généralisées ont été rapportées chez des patients recevant du ganciclovir et TIENAM. Ces médicaments ne doivent être administrés de façon concomitante que si le bénéfice potentiel est supérieur aux risques.
- Acide valproïque: Des diminutions des concentrations d’acide valproïque, pouvant chuter en dessous du seuil thérapeutique, ont été rapportées lorsque l’acide valproïque a été co-administré avec des carbapénèmes. L'administration concomitante d'imipénème/cilastatine et d'acide valproïque/valproate de sodium est déconseillée.
- Anticoagulants: L'administration simultanée d'antibiotiques avec la warfarine peut augmenter les effets anticoagulants de cette dernière. Une augmentation des effets anticoagulants des anticoagulants administrés par voie orale, incluant la warfarine, a été souvent rapportée chez les patients recevant simultanément des antibiotiques.
- Probénécide: L’administration concomitante de TIENAM et de probénécide a induit des augmentations minimes des concentrations plasmatiques et de la demi-vie plasmatique de l’imipénème. L'élimination urinaire de l’imipénème actif (non métabolisé) a baissé d'environ 60 % lorsque TIENAM a été administré avec le probénécide.
- Ivosidenib: Ivosidenib inhibe OAT3. L’administration concomitante de substrats de l’OAT3 doit être évitée autant que possible durant le traitement par ivosidénib.
De nombreux cas d'augmentation de l'activité des anticoagulants oraux ont été rapportés chez les patients recevant des antibiotiques.
Fertilité, Grossesse et Allaitement
Grossesse
Les études menées chez la femelle singe gravide ont mis en évidence une toxicité sur la reproduction (voir rubrique 5.3). Si vous êtes enceinte ou planifiez une grossesse, il est important d'informer votre médecin avant de recevoir TIENAM. TIENAM n'a pas été étudié chez la femme enceinte.
Allaitement
L’imipénème et la cilastatine sont excrétés en faibles quantités dans le lait maternel. Une faible absorption des deux composés est observée après une administration orale. Il est donc peu probable que l’enfant nourri au sein soit exposé à des quantités significatives. Si vous allaitez ou si vous avez l'intention d'allaiter, il est important d'informer votre médecin avant de recevoir TIENAM. De faibles quantités de ce médicament peuvent passer dans le lait maternel et avoir des effets nocifs pour l'enfant.
Effets Indésirables Possibles
Dans les études cliniques menées chez 1 723 patients traités par l’imipénème/cilastatine par voie intraveineuse, les effets indésirables systémiques les plus fréquemment rapportés, signalés comme au moins possiblement imputables au traitement, ont été :
- Nausées (2,0 %)
- Diarrhée (1,8 %)
- Vomissements (1,5 %)
- Éruption cutanée (0,9 %)
- Fièvre (0,5 %)
- Hypotension (0,4 %)
- Convulsions (0,4 %)
- Étourdissements (0,3 %)
- Prurit (0,3 %)
- Urticaire (0,2 %)
- Somnolence (0,2 %)
Les effets indésirables locaux le plus fréquemment rapportés ont été :
- Phlébite/thrombophlébite (3,1 %)
- Douleur au site d'injection (0,7 %)
- Érythème au site d'injection (0,4 %)
- Induration veineuse (0,2 %)
D'autres effets indésirables ont été rapportés, notamment des manifestations digestives, rénales et neurologiques/psychiatriques.
Il est important de déclarer les effets indésirables suspectés après autorisation du médicament pour une surveillance continue du rapport bénéfice/risque.
Surdosage
Les symptômes de surdosage pouvant survenir sont cohérents avec le profil des effets indésirables ; ils peuvent être à type de crises convulsives, confusion, tremblements, nausées, vomissements, hypotension, bradycardie. Il n’existe pas de données spécifiques sur le traitement d’un surdosage par TIENAM. L’imipénème/cilastatine sodique est hémodialysable.
Propriétés Pharmacologiques
Mécanisme d'action
L’imipénème exerce une activité bactéricide en inhibant la synthèse de la paroi cellulaire bactérienne des bactéries à Gram positif et négatif par fixation aux protéines de liaison aux pénicillines (PLP). La cilastatine sodique est un inhibiteur qui a une action compétitive, réversible et spécifique sur la déhydropeptidase-I, enzyme rénale qui métabolise et inactive l’imipénème.
Pharmacocinétique
Après une perfusion intraveineuse d’imipénem/cilastatine durant 20 minutes chez des volontaires sains, les concentrations plasmatiques maximales d’imipénème ont été de 12 à 20 μg/mL pour la dose 250 mg/250 mg, de 21 à 58 μg/mL pour la dose 500 mg/500 mg et de 41 à 83 μg/mL pour la dose 1 000 mg/1 000 mg.
La demi-vie plasmatique de l’imipénème est d’une heure et celle de la cilastatine est d’environ une heure. Environ 70 % de l’antibiotique administré sont retrouvés sous forme inchangée dans les urines dans les dix heures. Environ 70 à 80 % de la dose de cilastatine sont retrouvés sous forme de cilastatine inchangée dans les urines dans les 10 heures suivant l’administration de TIENAM.
La clairance (CL) et le volume de distribution (Vdss) moyens de l'imipénème ont été environ 45 % plus élevés chez les patients pédiatriques (âgés de 3 mois à 14 ans) par rapport aux adultes. Après l'administration de 15/15 mg/kg de poids corporel d'imipénem/cilastatine à des patients pédiatriques, l'ASC de l'imipénème a été environ 30 % plus élevée que l'exposition des adultes recevant une dose de 500 mg/500 mg.
Données de sécurité précliniques
Les études chez l’animal ont montré que la toxicité induite par l’imipénème, sous forme d’une seule entité, était limitée au rein. La co-administration de cilastatine avec l’imipénème selon un rapport 1:1 a prévenu les effets néphrotoxiques de l’imipénème chez les lapins et les singes.
Informations Pharmaceutiques
Incompatibilités
Ce médicament est chimiquement incompatible avec le lactate et ne doit pas être reconstitué dans les solvants contenant du lactate.
Durée de conservation
Les solutions diluées doivent être utilisées immédiatement. Ne pas utiliser ce médicament après la date de péremption indiquée sur le flacon.
Instructions de manipulation et d'élimination
Le contenu de chaque flacon doit être transféré dans 100 mL d’une solution pour perfusion appropriée (chlorure de sodium à 0,9 % ou glucose à 5 % dans des cas exceptionnels).
Ne jetez aucun médicament au tout-à-l'égout ou avec les ordures ménagères. Demandez à votre pharmacien d'éliminer les médicaments que vous n'utilisez plus.
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