Introduction
La manipulation génétique embryonnaire, un domaine en pleine expansion, suscite à la fois espoirs et inquiétudes. Depuis la redécouverte des lois de l’hérédité de Mendel et la détermination de la structure de l’ADN, la génétique a connu des avancées considérables. L'ingénierie génétique, qui consiste à modifier le génome d'un organisme en agissant sur son ADN, a pris son essor à partir des années 1970. Aujourd'hui, avec des outils comme CRISPR-Cas9, la possibilité de modifier le génome humain soulève des questions éthiques et sociétales majeures. Cet article explore les risques et les bénéfices potentiels de cette technologie, en tenant compte des avancées scientifiques et des préoccupations éthiques.
L'Essor de la Manipulation Génétique
Les connaissances biologiques ont considérablement progressé, s’appuyant sur les avancées de la physique, de la chimie et de l’informatique. L'ingénierie génétique a permis le développement de thérapies géniques visant à intervenir sur les gènes à l'origine de maladies, ainsi que des outils de dépistage et de diagnostic d'une grande précision. La génétique est de plus en plus utilisée en médecine procréative, modifiant les modalités techniques du suivi médicalisé des grossesses et les représentations de la procréation humaine.
La biologie moléculaire a transformé la perception du vivant en cherchant à déterminer la relation précise entre les gènes et les protéines. Ceci a conduit au séquençage du génome humain en 2003, qui s'est banalisé grâce à la bio-informatique et aux biotechnologies. La multiplication des tests génétiques a favorisé une médecine prédictive et personnalisée, fondée sur l'analyse du génome du patient.
Tests Génétiques et Dépistage Prénatal
La surveillance médicalisée des grossesses s'appuie de plus en plus sur la génétique. Des tests prénataux non invasifs (DPNI) permettent d'accéder à l'ADN du fœtus dès la 12e semaine d'aménorrhée. Ces tests, souvent en vente libre sur internet, permettent de déceler les risques de maladies génétiques chez l'enfant à naître. Des tests préconceptionnels évaluent également les risques de pathologies héréditaires avant même la conception.
En Belgique, le Conseil supérieur de la santé recommande de proposer et de rembourser ces tests aux futurs parents suivis pour des problèmes de fertilité ou diagnostiqués porteurs d'une maladie génétique récessive.
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CRISPR-Cas9 : Un Outil Révolutionnaire
Depuis la mise au point de CRISPR-Cas9 en 2012, il est possible de procéder à des corrections ciblées du génome d'organismes vivants. Cette technique d'édition du génome remplace des séquences altérées par des séquences "normales" en coupant les brins d'ADN à des points précis. La recherche internationale s'efforce d'améliorer la précision et la fiabilité de l'édition du génome, en réduisant le risque de modifications collatérales involontaires.
Par exemple, un outil moléculaire découvert en 2017, ABE (Adenine Base Editor), permet de réécrire le génome "à la lettre près" sans couper l'ADN. Bien que non parfaitement maîtrisée, l'édition progresse constamment et ses applications cliniques commencent à émerger en thérapie anticancéreuse, en corrigeant le génome des cellules somatiques à l'origine de la maladie.
Interventions sur les Cellules Germinales
Il est également possible d'intervenir sur le génome des cellules germinales (gamètes, embryon au stade zygote). Lorsque les corrections portent sur le génome germinal, elles se transmettent à la descendance, modifiant intentionnellement le patrimoine génétique humain, ce qui soulève de vastes questions éthiques. Les essais cliniques sur des embryons humains restent rares et controversés, ne visant pas, pour le moment, à produire des enfants.
Les progrès rapides depuis la découverte de CRISPR-Cas9 laissent entrevoir la possibilité de lever les obstacles techniques à l'édition germinale plus rapidement que prévu.
Risques et Bénéfices Potentiels
La manipulation génétique embryonnaire offre des perspectives de prévention et de traitement de maladies génétiques. Elle permet d'envisager l'interruption de la transmission de maladies génétiques en corrigeant les mutations à leur origine. L'idée que la procréation puisse cesser d'être une loterie et soit intégralement contrôlée gagne du terrain.
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Cependant, cette technologie soulève des questions éthiques importantes. Le temps d'avant la naissance devient une phase cruciale où la génétique livre un savoir prédictif permettant d'anticiper l'état de santé futur de l'enfant. L'édition germinale laisse entrevoir la possibilité d'interrompre la transmission de maladies génétiques en corrigeant les mutations à leur origine, mais pose la question de la sélection prénatale et des choix reproductifs.
Risques Éthiques et Dérives Potentielles
Le site genethique.org relève deux niveaux de problèmes éthiques posés par l'utilisation de la technique du "copier/coller génétique" chez l'humain. Une partie des modifications génétiques sont transmissibles d'une génération à l'autre, ce qui signifie qu'une erreur commise sur un embryon risque de perdurer.
De nombreux chercheurs et organismes internationaux alertent sur les potentielles dérives de l'application de cette technologie. Le Comité international de bioéthique de l'Unesco a appelé à un moratoire sur les techniques de modification de l'ADN des embryons humains et des cellules reproductrices humaines.
Applications Thérapeutiques
La manipulation génétique pourrait être utilisée pour traiter des patients atteints de maladies génétiques héréditaires, dégénératives ou de cancers. Dans la mesure où les modifications génétiques ne sont pas transmises aux générations futures, les questions soulevées sont principalement liées à l'innocuité de cette technique. Le comité recommande que les modifications génétiques ne puissent être entreprises que pour traiter la maladie en cause ou la prévenir, et pas pour d'autres objectifs non thérapeutiques.
La modification génétique des gamètes et des embryons humains, transmissible aux générations futures, pourrait être autorisée sous conditions pour permettre de réaliser certains essais cliniques. Ceux-ci seraient possibles en l'absence de "solution alternative raisonnable" et s'il a été "démontré de façon convaincante" que les gènes modifiés soient bien la "cause" ou "prédisposent fortement" les personnes à cette maladie.
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Diagnostic Génétique Préimplantatoire (DGP)
Le Diagnostic Génétique Préimplantatoire (DGP) ou Test Génétique Préimplantatoire (PGT) est l'analyse de la génétique de l'embryon par le biais de l'étude d'une biopsie de ses cellules, avant son transfert dans l'utérus maternel. Il permet de détecter les embryons qui ont des chromosomes anormaux ou des altérations sur un gène qui cause une maladie héréditaire.
Le PGT-A détecte les aneuploïdies (anomalies chromosomiques), tandis que le PGT-M détecte les altérations monogéniques. La première étape consiste à réaliser l'étude génétique des futurs parents afin d'identifier le défaut sur le gène (mutation) qui provoque la maladie. Ensuite, on procède à l'étude d'informativité, qui consiste à développer la stratégie qui nous permet d'identifier l'altération sur les embryons.
Avantages et Inconvénients du DGP
Le DGP permet d'éviter le transfert d'embryons qui ne s'implanteraient pas, de réduire le temps pour obtenir une grossesse, d'avoir un coût inférieur et une amélioration du bien-être psychologique. Cependant, c'est un processus invasif car il faut réaliser une biopsie de l'embryon afin de réaliser le test génétique. Il existe également un risque que l'ensemble des embryons soient chromosomiquement anormaux et qu'aucun transfert ne puisse avoir lieu.
Grâce à la précision des techniques d'analyse génétique, nous pouvons savoir si l'embryon possède des cellules normales et altérées, connu comme le mosaïcisme. Il reste à déterminer si cela affecte d'une forme quelconque l'embryon. De nombreux couples ont beaucoup de mal à prendre la décision d'analyser leurs embryons, que ce soit pour des raisons éthiques ou émotionnelles.
Législation et Recherche
A ce jour, cette pratique sur la lignée germinale, en vue de faire naître des enfants, n'est pas autorisée aux Etats-Unis, en France et dans beaucoup d'autres pays du monde. En revanche, la Chine, la Suède et la Grande-Bretagne ont commencé à travailler sur les embryons humains in-vitro, à titre expérimental.
La recherche stricto sensu sur les cellules somatiques, embryonnaires ou les gamètes doit continuer à s'appliquer, selon le comité. Les experts avancent que cette recherche est nécessaire pour la fertilité et la reproduction humaine, sans conséquence sur la transmission à des générations futures. Le comité reconnaît que cela pourrait donner également des indications pour des applications futures de modifications génétiques transmissibles.
L'Édition Génomique en Détail
L'édition du génome (de l'anglais genome editing) consiste à modifier le génome d'une cellule avec une grande précision. Il est possible d'inactiver un gène, d'introduire une mutation ciblée, de corriger une mutation particulière ou d'insérer un nouveau gène. Cette technique de génie génétique fait appel à des nucléases modifiées, appelées "ciseaux moléculaires".
Ces nucléases coupent l'ADN à un endroit prédéfini du génome, dépendant de sa séquence. Un système de réparation naturel de l'ADN (NHEJ pour Non-Homologous End-Joining) se met alors en marche, pour "recoller" ensemble les deux extrémités libres générées par la coupure. Mais ce système de réparation introduit des erreurs, conduisant à la mutation du gène ciblé par la nucléase. Il est également possible de modifier la séquence visée selon ses souhaits en délivrant à la cellule un brin d'ADN présentant la séquence désirée.
L'Édition de Base
Récemment, des nucléases Cas ont été transformées pour qu'elles ne coupent plus le site du génome reconnu. La nucléase sert de point d'ancrage pour l'acheminement d'autres protéines capables de transformer une base de l'ADN en une autre, induisant ainsi une mutation ciblée sans coupure. Cette technique, l'édition de base, pourrait s'avérer particulièrement intéressante dans les cellules où les processus naturels de réparation des cassures de l'ADN sont peu performants.
Différents Types de Ciseaux Moléculaires
Toutes les nucléases utilisées pour l'édition génomique sont dérivées de systèmes bactériens naturels. Ce sont des enzymes dites de restriction, capables de couper l'ADN double brin à des endroits spécifiques. Ces enzymes sont modifiées en laboratoire pour reconnaître et couper les séquences souhaitées dans l'ADN.
- Les Méganucléases : Enzymes de restriction extrêmement spécifiques, difficiles à ingénier et d'utilisation limitée.
- Les Nucléases à Doigts de Zinc : Protéines artificielles composées de peptides à doigts de zinc qui reconnaissent une séquence d'ADN, et d'une nucléase (FokI) qui coupe l'ADN. Leur construction et assemblage sont complexes, limitant leur utilisation.
- Les TALENs (Transcription Activator Like-Effectors) : Utilisés par paires, ciblant deux séquences d'ADN proches. Ils comprennent un domaine de fixation à l'ADN composé d'une combinaison de quatre peptides, chacun reconnaissant spécifiquement une des quatre bases de l'ADN. Plus faciles à produire que les nucléases à doigts de zinc et présentent une très bonne efficacité.
- CRISPR-Cas : Un ARN guide (CRISPR pour Clustered Regularly Interspaced Short Palindromic Repeats), et non une protéine, reconnaît la séquence cible à couper. Il est associé à une nucléase Cas, le plus souvent Cas9, qui coupe l'ADN à cet endroit précis. Révolutionnaire par sa simplicité, rapide et peu coûteux.
Applications de l'Édition Génomique
L'édition génomique est utilisée dans différents domaines : l'agroalimentaire, l'agronomie et la santé. Elle permet de produire des modèles animaux et cellulaires, et ouvre la voie à de potentielles thérapies géniques.
- Production de Modèles Animaux : Modification du patrimoine génétique d'embryons grâce au système CRISPR-Cas9 avant de les transférer chez des femelles.
- Production de Modèles Cellulaires : Création de mutations à partir de cellules saines ou inactivation de l'un des allèles chez des individus hétérozygotes pour une mutation rare.
- Thérapie Génique : Introduction d'un gène sain ou correction d'une mutation dans les cellules d'un patient.
Enjeux de la Recherche
L'immense majorité des travaux d'édition génomique concerne la recherche fondamentale ou pré-clinique. Néanmoins quelques essais cliniques ont débuté chez l'humain contre des maladies monogéniques, mais également en infectiologie ou encore cancérologie.
- Essais Cliniques : Traitement de l'hémophilie B, des maladies lysosomales, du VIH, de la dysplasie utérine et de certains cancers.
CRISPR-Cas9 chez l'Embryon Humain
Des équipes chinoises et américaines ont testé la technique CRISPR-Cas9 chez l'embryon humain pour corriger une mutation conférant la bêta-thalassémie ou une autre mutation associée à une pathologie cardiaque grave. Il s'agit de recherche fondamentale destinée à évaluer l'efficacité et la sécurité de CRISPR-Cas9 sur des embryons qui sont ensuite détruits. Les effets jusqu'ici obtenus restent largement perfectibles : le pourcentage d'embryons modifiés est faible et le risque de mosaïcisme est élevé.
Risques de Mutations Hors Cible
Comme pour tous les médicaments, un risque majeur de l'édition génomique en thérapie est celui d'avoir des effets indésirables. Il existe en particulier un risque de créer des mutations hors cible, en dehors de la zone initialement visée.
Les Perspectives des Experts
Hervé Chneiweiss explique que l'édition du génome consiste à modifier de façon précise et contrôlée une séquence d'ADN en y ajoutant, retirant ou modifiant une ou plusieurs bases. CRISPR-Cas9 est comparable à des ciseaux moléculaires capable d'induire une cassure à un endroit précis du génome. Une fois la coupure réalisée, la cellule va elle-même réparer son ADN.
Les applications sont multiples et cette technique est aujourd'hui couramment utilisée pour modifier le génome de cellules somatiques chez l'animal et chez l'Homme. En 2018, par exemple, un enfant a été soigné d'une leucémie grâce à la modification de cellules de sa moelle osseuse.
Eugénisme et Amélioration Humaine
La quête du meilleur se retrouve dans un courant intellectuel qui se réclame de l'eugénisme et de l'augmentation humaine. Historiquement, l'eugénisme a pris la forme d'une politique publique visant à sélectionner les parents en écartant les individus jugés "dégénérés". Avec l'eugénisme de libre choix, la demande qui vient des parents eux-mêmes remplace la contrainte étatique.
Des théoriciens du nouvel eugénisme, comme Nicholas Agar et Julian Savulescu, défendent le droit des parents d'intervenir sur l'ADN de l'enfant à naître et l'obligation morale de sélectionner les meilleurs gènes pour leur enfant en vue de lui offrir la meilleure vie possible.
Arguments pour et contre
Arguments en faveur
- Gain en vies humaines : En écartant les mutations génétiques à l'origine de maladies incurables, l'édition permettra à de nombreuses personnes de vivre dans de bonnes conditions ou simplement de ne pas mourir.
- Devoir moral des parents : Prémunir l'enfant contre une maladie grave transmise génétiquement grâce à une correction du génotype de l'embryon est vu comme un devoir moral des parents visant à lui assurer la meilleure vie possible.
- Amélioration des capacités : Augmenter les capacités physiques ou cognitives de l'enfant n'est pas très différent des choix éducatifs que les parents font très tôt dans sa vie et dans son intérêt.
Arguments contre
- Risque pour les générations futures : La transmission à la lignée des corrections génétiques opérées pose un risque inacceptable pour les générations futures.
- Impossibilité d'obtenir le consentement de l'enfant : L'enfant ne peut pas consentir aux modifications génétiques qui lui sont imposées.
- Dérives eugénistes : La sélection anténatale génétiquement assistée peut conduire à des dérives eugénistes et à une discrimination envers les personnes porteuses de handicaps.
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