Introduction
Le maintien de l'homéostasie cellulaire dans les organismes adultes repose sur un équilibre délicat entre la mort cellulaire et la régénération. Cette régulation est assurée par un réseau complexe d'interactions entre les composants du cycle cellulaire, les molécules de signalisation et la matrice extracellulaire. Cependant, ce système peut être perturbé, conduisant à une prolifération cellulaire incontrôlée, une caractéristique majeure du développement tumoral. Ce processus se met en place progressivement, par l'accumulation de mutations et la sélection des cellules les plus aptes à contourner les mécanismes de contrôle de la prolifération.
Caractéristiques des Cellules Tumorales
Les cellules tumorales présentent des caractéristiques distinctives qui leur permettent de proliférer de manière incontrôlée. Elles échappent aux mécanismes de contrôle du cycle cellulaire, maintiennent de manière anormale des voies de signalisation intracellulaires favorisant la prolifération et acquièrent la capacité de se répliquer indéfiniment. L'étude du cycle cellulaire est donc cruciale non seulement en biologie du développement, mais aussi en cancérologie.
En outre, les cellules tumorales évitent l'apoptose et l'élimination par les cellules immunitaires. Elles modifient leur micro-environnement à leur avantage, notamment en stimulant la vascularisation.
Accumulation de Mutations dans les Cellules Tumorales
L'ADN génomique est constamment exposé à des modifications d'origine interne (dépurinations, action des espèces réactives de l'oxygène) et externe (radiations, molécules génotoxiques). Les mécanismes de réparation de l'ADN sont donc essentiels pour maintenir l'intégrité cellulaire. Cependant, les cellules tumorales sont caractérisées par une accumulation de mutations.
L'analyse des génomes de différents types de tumeurs révèle un nombre variable de mutations non-synonymes (modifiant la séquence des acides aminés). Le nombre médian de mutations non-synonymes par tumeur varie considérablement selon le type de cancer.
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L'accumulation de mutations peut être un processus graduel qui se déroule sur plusieurs années, comme illustré dans le cas du carcinome du colon. Des mutations ponctuelles s'accumulent, mais des modifications plus importantes, telles que les fusions de gènes résultant de réarrangements chromosomiques, peuvent également être observées. Ces fusions de gènes sont des facteurs causatifs importants dans de nombreux cancers et servent d'indicateurs pour le diagnostic, le pronostic et le développement de médicaments.
L'architecture sub-clonale observée dans les leucémies lymphoblastiques aiguës illustre l'hétérogénéité génétique des tumeurs et la phylogénie des mutations qui y conduisent. Différents clones peuvent être distingués par la présence de lésions génétiques spécifiques.
Fusions de Gènes et Translocations Chromosomiques
Les fusions de gènes, résultant de réarrangements chromosomiques, sont des facteurs causatifs importants dans un large éventail de cancers. Actuellement, plus de 25 000 fusions ont été identifiées dans 33 types de cancer, représentant 16,5 % des cas de cancer.
Un exemple classique de translocation chromosomique est la translocation t(9;22)(q34;q11) qui crée le gène chimérique BCR-ABL, dont l'expression provoque la leucémie myéloïde chronique. Une autre translocation classique est la t(11;22)(q24;q12) menant à la formation de la fusion EWSR1:FLI1, responsable du sarcome d'Ewing.
Outre l'accumulation graduelle de mutations, des événements catastrophiques tels que la chromothripsis peuvent entraîner de multiples mutations simultanées. La chromothripsis est caractérisée par de multiples cassures double brin dans une région chromosomique, suivies d'un réassemblage aléatoire des fragments par les protéines de réparation de l'ADN.
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Réparation de l'ADN et Points de Contrôle du Cycle Cellulaire
L'accumulation d'anomalies génétiques est souvent due à des défauts dans les systèmes de réparation de l'ADN. Normalement, les dommages à l'ADN sont détectés et une voie de signalisation est activée, entraînant l'intervention d'enzymes de réparation.
Les cassures double brin de l'ADN sont reconnues par des protéines capteurs qui activent ATM et des kinases apparentées. Ces kinases favorisent les modifications post-traductionnelles et le remodelage de la chromatine autour des sites de rupture. Les protéines effectrices amplifient le signal, et les cellules peuvent activer les points de contrôle du cycle cellulaire, réguler la transcription, la traduction, le métabolisme et activer les processus de réparation de l'ADN appropriés. Dans certains cas, les cellules peuvent activer l'apoptose ou la sénescence.
ATM contrôle les réponses aux dommages de l'ADN lors de la formation d'une cassure double brin de l'ADN. Il phosphoryle les histones de type H2AX sur la sérine 139 pour former γ-H2AX, une forme d'histone qui facilite le recrutement des enzymes de réparation. La perte d'activité de la kinase ATM augmente les risques de cancer.
Parmi les protéines impliquées dans la réparation de l'ADN, BRCA1 et BRCA2 sont particulièrement importantes. Des mutations de ces gènes sont impliquées dans une proportion significative de cancers du sein et de l'ovaire d'origine familiale. BRCA1 facilite le transport de RAD51 du cytoplasme vers le noyau, tandis que BRCA2 aide RAD51 à se positionner correctement pour garantir une réparation de l'ADN sans erreur par recombinaison homologue.
Le Xeroderma Pigmentosum (XP) est une maladie héréditaire rare caractérisée par un défaut enzymatique dans la voie de réparation par excision de nucléotide (NER). Les patients atteints de XP présentent des mutations perte-de-fonction de gènes codant les protéines impliquées dans la reconnaissance des dommages à l'ADN et le déroulement local de l'ADN nécessaires à la réparation.
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Pour permettre la réparation de l'ADN, le cycle cellulaire doit être stoppé. C'est le rôle de p53, un facteur de transcription qui est normalement dégradé après ubiquitinylation à la suite de son association avec MDM2. Lorsque l'ADN est endommagé, les voies de signalisation activées inhibent MDM2, permettant à p53 d'agir en stoppant le cycle cellulaire.
Instabilité Génomique et Mitose
L'instabilité du génome peut également provenir de dysfonctionnements de la mitose, conduisant à une aneuploïdie (un nombre anormal de chromosomes). Les cellules meurent normalement par apoptose si elles ne reçoivent pas de signaux de survie de leur environnement.
Évasion de l'Apoptose
Les cellules tumorales parviennent souvent à échapper à l'apoptose, soit par la perte de protéines promotrices de l'apoptose (codées par des gènes suppresseurs de tumeurs), soit par l'expression de niveaux élevés de protéines anti-apoptotiques telles que BCL-2, BCL-xL ou Mcl-1. Des molécules inhibant BCL-2, BCL-xL ou Mcl-1 sont en cours de tests cliniques pour traiter des cellules tumorales résistantes aux traitements habituels.
L'inhibition conjointe de protéines anti-apoptotiques et pro-prolifératives peut induire la mort des cellules de mélanome. De même, l'inhibition de Mcl-1 peut favoriser l'apoptose dans les tumeurs.
Suite à des dommages à l'ADN qui ne sont pas réparés suffisamment rapidement, p53 active normalement l'apoptose. L'activation de la transcription de PUMA par p53 est nécessaire à une bonne induction de l'apoptose en cas de dommages à l'ADN.
p53 est inactivé dans environ 50 % des cancers, ce qui permet aux mutations non réparées de s'accumuler sans déclenchement de l'apoptose. Dans les cancers du col de l'utérus, la protéine virale E6 du papillomavirus HPV se fixe sur p53 et le fait dégrader. Dans d'autres types de tumeurs, un microARN, miR-3151, inhibe la production de p53.
En plus de l'apoptose, la ferroptose est aussi parfois inhibée dans les cellules tumorales. La ferroptose est une mort cellulaire par accumulation de peroxydes de phospholipides, provoquée par des ions Fe2+.
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