La décidualisation, un processus fondamental dans la reproduction des mammifères, joue un rôle crucial dans le développement placentaire et la réussite de la grossesse. Cet article explore les mécanismes complexes de la décidualisation, son importance pour l'implantation embryonnaire et le développement placentaire, ainsi que ses implications potentielles dans des complications de la grossesse telles que la prééclampsie.
Introduction à la Décidualisation
La décidualisation est une transformation significative de l'endomètre maternel qui se produit en réponse à l'implantation de l'embryon. Ce processus implique une série de changements morphologiques et fonctionnels dans les cellules stromales de l'endomètre, les transformant en cellules déciduales. Ces cellules jouent un rôle essentiel dans la régulation de l'implantation embryonnaire, l'invasion trophoblastique et le développement placentaire.
Le Processus de Décidualisation
Dès l'initiation de l'implantation, sous l'influence de l'embryon et de l'environnement hormonal, l'endomètre maternel subit d'importantes modifications physiologiques connues sous le terme de décidualisation. Ce processus se caractérise schématiquement par l'infiltration de nombreux leucocytes (polynucléaires, macrophages et lymphocytes Natural Killer) d'origine maternelle et par le profond remaniement de la composition et de l'organisation des matrices extracellulaires endométriales.
Les cellules stromales de l'endomètre synthétisent autour d'elles une membrane basale typique, constituée d'un réseau de collagène de type IV, de laminine, de protéoglycan, d'héparan-sulfate, d'entactine et de fibronectine.
Implications de la Décidualisation pour le Développement Placentaire
La décidualisation est essentielle pour plusieurs aspects du développement placentaire :
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Implantation embryonnaire : La décidualisation crée un environnement favorable à l'implantation de l'embryon en modulant l'expression des molécules d'adhésion et des facteurs de croissance.
Invasion trophoblastique : La décidualisation régule l'invasion du trophoblaste, les cellules qui formeront le placenta, dans la paroi utérine. Elle contrôle la profondeur et l'étendue de l'invasion trophoblastique pour assurer une placentation adéquate.
Remodelage vasculaire : La décidualisation influence le remodelage des artères spiralées maternelles, les vaisseaux sanguins qui irriguent le placenta. Ce remodelage est essentiel pour assurer un apport sanguin suffisant au fœtus en développement.
Rôle du Trophoblaste dans le Développement Placentaire
Le trophoblaste, une couche cellulaire externe de l'embryon en développement, joue un rôle central dans l'implantation et la formation du placenta. Il se différencie en différentes populations cellulaires, chacune ayant des fonctions spécifiques dans le développement placentaire.
Trophoblaste Interstitiel
Le trophoblaste interstitiel infiltre progressivement la caduque utérine sous-jacente et migre préférentiellement en direction des artères spiralées maternelles. Ces trophoblastes y entraînent de profonds remaniements de la physionomie de ces artères. Ainsi, seules les artères entourées de trophoblastes interstitiels montrent d'importantes altérations de leurs structures. Celles-ci se caractérisent par un œdème, une disparition de l'endothélium et la destruction de la tunique musculaire et des lames élastiques internes, remplacées par un matériel fibreux et fibrinoïde. Ces remaniements structuraux permettent à ces artères d'échapper aux mécanismes normaux du contrôle neurovasculaire et aux médiateurs locaux du tonus vasculaire (prostaglandines, endothélines, NO, …). Ces adaptations physiologiques assurent une augmentation importante du débit sanguin en direction du placenta. Dès la 8ème semaine de la grossesse, les trophoblastes interstitiels ont colonisé l'entièreté de la muqueuse utérine et atteignent désormais le myomètre. A ce niveau, les trophoblastes se différencient en cellules plurinucléées connues sous le nom de cellules géantes du placenta et correspondant à la forme de différentiation terminale de la voie extravilleuse.
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Trophoblaste Endovasculaire
La coquille trophoblastique constitue également l'origine d'une autre sous-population de trophoblastes extravilleux: les trophoblastes endovasculaires. En effet, là où la coquille recouvre l'embouchure des artères spiralées (précédemment érodées lors de la pénétration du syncytiotrophoblaste primaire), les trophoblastes s'organisent en "bouchons" trophoblastiques intravasculaires, obstruant ainsi les terminaisons de ces artères. C'est à partir de ces bouchons que les trophoblastes endovasculaires progressent de façon rétrograde le long des artères spiralées. Au cours de cette progression, les trophoblastes remplacent progressivement l'endothélium préalablement modifié par l'invasion des trophoblastes interstitiels (voir plus haut). Au cours du premier trimestre de la grossesse, cette migration endovasculaire affecte la quasi-totalité des artères spiralées présentes dans l'épaisseur de la caduque. Au cours du second trimestre, une seconde vague de migration endovasculaire affecte les segments intramyométriaux de ces artères, remplaçant partiellement l'assise endothéliale. Les branches des artères utérines qui irriguent le placenta (artères utéroplacentaires) sont donc obturées jusqu'à la 13ème semaine de grossesse par les bouchons trophoblastiques. Ces derniers laissent toutefois "percoller" du plasma qui seul pénètre la chambre intervilleuse.
Régulation de l'Invasion Trophoblastique
La migration trophoblastique est soumise à un strict contrôle spatio-temporel. En effet, la dérégulation des mécanismes de contrôle peut engendrer des placentations anormales allant de la prééclampsie, caractérisée par une sous-invasion des trophoblastes endovasculaires, au placenta accreta et choriocarcinomes, caractérisés par une invasion trophoblastique excessive. Les données récentes indiquent que la régulation de l'infiltration trophoblastique repose sur l'établissement d'un dialogue complexe entre les cellules trophoblastiques et les tissus maternels infiltrés. Ce dialogue implique des "messagers" aussi divers que les cytokines, les chémokines et les facteurs de croissance, les cellules du système immunitaire maternel et les composants des matrices extracellulaires.
Au cours de leur progression, les trophoblastes établissent des interactions complexes avec les divers constituants des membranes basales et des matrices extracellulaires. En effet, ces matrices constituent à la fois des sites d'ancrage permettant l'adhésion cellulaire et un réseau fibrillaire au travers duquel les trophoblastes doivent s'infiltrer de manière à atteindre les artères spiralées maternelles. L'invasion de la paroi utérine par les cellules trophoblastiques s'accompagne de modifications des protéines d'ancrage, en particulier de la perte de la E-cadhérine, principale protéine d'adhésion intercellulaire et de l'expression de plusieurs intégrines qui jouent un rôle essentiel dans l'établissement d'interactions avec la matrice extracellulaire. Le trophoblaste endovasculaire se déguise en outre en véritable cellule endothéliale et exprime diverses protéines d'adhésion considérées comme spécifiques des cellules endothéliales vasculaires. Les cellules trophoblastiques sont donc capables d'un véritable mimétisme moléculaire leur permettant d'envahir et de détruire les segments distaux des artères utérines.
Décidualisation Anormale et Complications de la Grossesse
Une décidualisation anormale a été impliquée dans plusieurs complications de la grossesse, notamment :
Prééclampsie : La prééclampsie est une complication grave de la grossesse caractérisée par une hypertension et une protéinurie. Elle est associée à une invasion trophoblastique inadéquate et à un remodelage vasculaire insuffisant. Chez les patientes souffrant de prééclampsie, les trophoblastes interstitiels montrent une altération du "switch" des intégrines classiquement observées lors des grossesses normales, renforçant ainsi l'implication potentielle des relations trophoblastes-matrices extracellulaires dans la régulation de l'invasion trophoblastique. Au cours de la prééclampsie, en outre, les cellules trophoblastiques n'expriment que peu ou pas du tout les protéines d'adhésion endothéliales et sont incapables de mimer l'aspect de cellules endothéliales vasculaires et de migrer au sein des vaisseaux sanguins. De même, dans certaines anomalies placentaires associées à des retards de croissance intra-utérins, l'absence d'induction de ces intégrines et de ces cadhérines vasculaires ont été décrites. Les mécanismes régulateurs de ces modifications normales ou anormales demeurent inconnus. Quelles qu'en soient les modalités, ce déficit d'invasion trophoblastique entraîne une ischémie utéro-placentaire et secondairement, diverses angiopathies.
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Retard de croissance intra-utérin (RCIU) : Le RCIU est une condition dans laquelle le fœtus ne grandit pas au rythme attendu. Il peut être causé par une décidualisation inadéquate et un apport sanguin insuffisant au placenta. La placentation anormale entraîne un retard de développement placentaire, un retard d'oxygénation et de nutrition du fœtus entraînant les retards de la croissance intra-utérine et l'hypoplacentose.
Fausses couches récurrentes : Une décidualisation défectueuse peut entraîner des fausses couches récurrentes en raison d'une implantation embryonnaire et d'un développement placentaire anormaux.
Prééclampsie : Une Maladie de l'Endothélium Liée au Placenta
Classiquement considérée comme la maladie des hypothèses, la pré-éclampsie apparaît aujourd'hui comme la conséquence d'une maladie maternelle endothéliale liée à la présence d'un placenta. De très nombreux travaux physiopathologiques se sont attachés à décrire les causes de l'hypertension gravidique et des altérations de la pression artérielle associées aux modifications de la fonction rénale. Les phénomènes clés se situent en réalité ailleurs. L'hypertension gravidique, l'oligurie, les troubles de l'élimination urinaire du sodium, l'hyperuricémie sont de nombreux événements tardifs, bien qu'essentiels sur le plan clinique, dans l'évolution du processus physiopathologique.
Si la prééclampsie est la conséquence d'une insuffisance d'invasion trophoblastique des artères spiralées du lit placentaire, les manifestations cliniques en sont essentiellement maternelles (œdème hypertension, protéinurie). Ces manifestations cliniques maternelles sont la conséquence d'une souffrance vasculaire endothéliale et de microangiopathie aboutissant à l'activation placentaire et à une activation localisée ou disséminée de la cascade de la coagulation. Le lien entre l'ischémie utéro-placentaire et la lésion endothéliale demeure hypothétique. Il a été suggéré que l'ischémie placentaire entraîne une production accrue par les cellules trophoblastiques et les macrophages fœto-placentaires de TNF-alpha et d'interleukine-1, deux cytokines capables d'entraîner l'activation et l'altération des cellules endothéliales. Un quart de ces patientes présentent un déficit en protéine S; 16 % présentent une résistance à la protéine C activée et 18 %, une hyperhomocystéinémie. Finalement, les lésions des cellules endothéliales entraînent une diminution de la production locale de NO et de prostacycline tandis que l'activation plaquettaire favorise la libération de thromboxane et d'endothéline d'origine endothéliale. Ces deux facteurs, en augmentant la sensibilité à l'angiotensine 2, favorisent la vasoconstriction, l'élévation des résistances vasculaires et l'hypertension. Finalement, les lésions endothéliales favorisent la libération de fibronectine et du facteur de Willebrand.
En résumé, l'hypothèse d'une maladie de l'endothélium induite par une souffrance placentaire et favorisée par d'éventuels troubles congénitaux ou acquis de l'hémostase, de la thrombophilie, par des désordres cardiovasculaires, un diabète ou une obésité représente une théorie uniciste attrayante. Pour qu'une telle affection présente une manifestation clinique, il importe toutefois que la placentation soit défectueuse.
Insuffisance Placentaire et ses Conséquences
L'insuffisance placentaire débute dès la fin du premier trimestre de la grossesse. Les lésions vasculaires placentaires se constituent dès la seizième semaine et précèdent largement le phénomène d'hypertension, laquelle apparaît le plus souvent au début du troisième trimestre de la gestation. C'est ce qui est régulièrement observé lorsqu'une prééclampsie survient au troisième trimestre de la grossesse. Des études vélocimétriques très précoces effectuées sur les artères utérines confirment la persistance des nutch et d'une haute résistance au débit. Dès lors, toute action thérapeutique n'aura plus pour effet que de limiter les conséquences et l'étendue de cette ischémie.
PPARγ et Invasion Trophoblastique
Le récepteur γ de l'activateur des peroxisomes (PPARγ) est un membre de la super famille des récepteurs nucléaires, modulateurs de la transcription de nombreux gènes après liaison de leurs ligands spécifiques. Afin d'être actif et de se lier à l'ADN, le PPARγ se dimérise avec le récepteur X aux rétinoïdes (RXR). Le rôle du PPARγ a été largement démontré dans le développement du tissu adipeux, dans la régulation de l'homéostasie glucidique et dans l'inhibition de l'expression de certains gènes pro-inflammatoires.
L'objectif de certains travaux a été d'étudier le rôle du PPARγ et de ses ligands dans la modulation de l'invasion trophoblastique humaine. Il a été révélé une très forte expression de ce gène dans la cellule trophoblastique humaine. L'absence de modèle animal pour l'étude de la pathogénie de la prééclampsie, a conduit à mettre au point un modèle in vitro de culture de cellules trophoblastiques extravilleuses pour étudier leur capacité invasive. Ces cellules sont isolées par digestion enzymatique contrôlée à partir de fragments placentaires du premier trimestre obtenus après interruption volontaire de grossesse. Ce test est réalisé comme précédemment décrit. Les cellules sont déposées dans une chambre bicamérale de Boyden, sur la face supérieure d'une membrane possédant des pores de diamètre 8 µm et recouverte de matrigel. Ces cellules envahissent le matrigel et émettent des pseudopodes à travers les pores. Les cellules invasives peuvent être visualisées et quantifiées par immunomarquage avec un anticorps spécifique anticytokératine 7. Les résultats du test d'invasion sont exprimés comme le nombre de pseudopodes émis par rapport au nombre de noyaux cellulaires sur la face supérieure du filtre.
En microscopie optique, la cellule trophoblastique extravilleuse invasive en culture apparaît comme une cellule épithéliale à gros noyau. La forte expression du PPARγ dans ces cellules est attestée en immunocytochimie par un marquage nucléaire spécifique et les taux élevés de ses transcrits.
Comme il est illustré, cette cellule trophoblastique est invasive. Cultivée in vitro sur une matrice (matrigel), dans un modèle en trois dimensions, elle traverse celle-ci, se déplace et envoie des pseudopodes à travers le filtre de la chambre bicamérale. L'effet de ligands naturels du PPARγ sur cette invasion trophoblastique in vitro a été testé. Un traitement des cellules par la prostaglandine 15D-PGJ2 de 1 à 10 µmol/L induit une diminution dose dépendante de l'invasion cellulaire, maximale (50 %) pour 10 µmol/L. De la même façon, l'effet de LDL natives ou oxydées sur cette invasion trophoblastique in vitro a été testé.
Les cellules trophoblastiques humaines au contact de la muqueuse utérine possèdent des caractéristiques d'une cellule pseudotumorale : prolifération, invasion, migration. Cependant à l'inverse d'une invasion tumorale, l'invasion trophoblastique est précisément régulée. Elle est limitée dans le temps (premier trimestre de la grossesse) et dans l'espace (tiers supérieur du myomètre) et orientée spécifiquement vers la paroi artérielle. Elle offre donc un modèle unique en physiologie humaine d'une invasion cellulaire contrôlée et orientée. La potentialité invasive de la cellule trophoblastique semble être une caractéristique de cette cellule et non de son environnement puisqu'elle peut s'implanter de façon ectopique, notamment dans la trompe.
Il a été révélé qu'un gène directement impliqué dans le développement placentaire, le PPARγ, est un acteur potentiel de la pathogénie de la prééclampsie. En effet, l'activation de ce récepteur nucléaire par des ligands naturels inhibe l'invasion de la cellule trophoblastique. Or, les ligands naturels de ce récepteur semblent présents à l'interface fœto-maternelle. De fait, l'endomètre humain et la décidue produisent des prostaglandines. Il a été révélé par ailleurs que les LDL oxydées contenant des ligands connus du PPARγ, inhibent très fortement l'invasion trophoblastique. Les LDL oxydées sont des composants de la plaque d'athérome. Une anomalie de la paroi des artères spiralées utérines de type athéromateuse est décrite dans la pré-éclampsie ; elle est potentiellement présente chez la femme diabétique ou obèse, terrain prédisposant à la prééclampsie. Prééclampsie, athérosclérose et diabète sont en effet caractérisés par une dyslipidémie. Augmentation des triglycérides, diminution des HDL et augmentation des VLDL caractérisent ces pathologies. Ces dernières sont très facilement oxydables notamment dans l'espace sous-endothélial, où elles pénètrent facilement. Elles participent alors activement à l'inflammation et au stress oxydant, caractérisant la lésion d'athérome. Enfin, il faut souligner que le PPARγ se dimèrise exclusivement avec le récepteur RXR des rétinoïdes.
Perspectives Futures
La compréhension des mécanismes complexes de la décidualisation et de l'invasion trophoblastique est essentielle pour améliorer la prise en charge des complications de la grossesse. Les recherches futures devraient se concentrer sur l'identification de biomarqueurs de la décidualisation anormale et sur le développement de stratégies thérapeutiques pour prévenir ou traiter les complications de la grossesse associées à une décidualisation défectueuse.
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