Les anomalies chromosomiques constitutionnelles représentent une cause significative d'anomalies du développement embryo-fœtal. Ces anomalies sont impliquées dans environ 50 % des avortements spontanés survenant au cours du premier trimestre de la grossesse. Le dépistage et le diagnostic prénatal de ces anomalies sont donc cruciaux.
Types d'Anomalies Chromosomiques
Deux catégories principales d'anomalies chromosomiques peuvent être identifiées : les anomalies de nombre et les anomalies de structure.
Anomalies de Nombre des Chromosomes (Aneuploïdies)
Normalement, le caryotype humain comprend 23 paires de chromosomes, totalisant 46 chromosomes. Les anomalies de nombre, ou aneuploïdies, se caractérisent par un nombre anormal de chromosomes. Elles peuvent être homogènes, présentes dans toutes les cellules de l'organisme, ou en mosaïque, présentes dans une proportion variable de cellules.
L'origine des anomalies homogènes se situe soit lors de la méiose, pendant la formation des cellules reproductrices, soit lors des premières divisions mitotiques du zygote après la fécondation. Un facteur de risque prédominant pour les anomalies de disjonction chromosomique méiotique est l'âge maternel élevé.
On parle de trisomie lorsqu'il y a un chromosome supplémentaire et de monosomie lorsqu'un chromosome d'une paire est absent. Les trisomies les plus courantes à la naissance sont les trisomies 21, 18 et 13, ainsi que la trisomie 8 en mosaïque. Les trisomies des chromosomes sexuels sont également fréquentes, affectant les chromosomes X et Y (par exemple, 47,XXX, 47,XXY, 47,XYY).
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Les monosomies autosomiques sont rarement observées à la naissance, car elles sont souvent non viables et entraînent un arrêt précoce de la grossesse. La monosomie X, touchant les chromosomes sexuels, est plus fréquente et est responsable du syndrome de Turner.
Anomalies de Structure des Chromosomes
Ces anomalies résultent de cassures chromosomiques suivies de recollements anormaux. Les trisomies et monosomies partielles sont des exemples de remaniements de structure. Les anomalies de structure peuvent affecter un ou plusieurs chromosomes, comme dans le cas des translocations. Elles peuvent être équilibrées ou non équilibrées.
Les anomalies équilibrées n'entraînent pas de déséquilibre du matériel chromosomique et n'ont généralement pas d'effet phénotypique, sauf si la cassure interrompt un gène, causant une maladie génétique. Cependant, les anomalies équilibrées peuvent entraîner la formation de gamètes déséquilibrés lors de la méiose, conduisant à des zygotes anormaux, ce qui peut provoquer des avortements ou la naissance d'enfants avec des anomalies congénitales.
Les anomalies non équilibrées peuvent survenir de novo (de manière accidentelle) ou être la conséquence d'un remaniement parental équilibré.
Dépistage et Diagnostic Prénatal des Anomalies Chromosomiques
Le dépistage chromosomique prénatal est proposé à toutes les femmes enceintes, indépendamment de leur âge ou de leurs antécédents. Actuellement, ce dépistage repose sur l'étude combinée de marqueurs échographiques (mesure de l'épaisseur de la nuque fœtale) et de marqueurs biologiques (dosage de certaines substances dans le sang maternel) au premier trimestre de la grossesse.
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Le diagnostic prénatal des anomalies chromosomiques est basé sur l'analyse du caryotype fœtal. Il est toujours réalisé en accord avec les parents après une consultation médicale de conseil génétique. Un caryotype fœtal est proposé aux couples présentant un risque élevé d'anomalies chromosomiques, que ce risque soit prévisible avant la grossesse (antécédents familiaux) ou imprévisible (dépistage chromosomique indiquant un risque élevé, anomalies échographiques).
Trisomie 21 (Syndrome de Down)
La trisomie 21 est une anomalie chromosomique caractérisée par la présence d'un chromosome 21 supplémentaire (trisomie 21 complète) ou d'un fragment de chromosome 21 supplémentaire (trisomie partielle). Le dépistage et le diagnostic prénatal ont conduit à une diminution significative de l'incidence à la naissance dans les pays où ils sont pratiqués.
Ce syndrome se caractérise par une déficience intellectuelle constante mais variable, généralement légère à modérée, une hypotonie musculaire et une laxité articulaire fréquentes, ainsi que des signes morphologiques caractéristiques. Un suivi médical est nécessaire en raison de malformations congénitales fréquemment associées (malformations cardiaques et digestives) et de complications potentielles telles que des troubles sensoriels, l'épilepsie, des leucémies, des pathologies auto-immunes et endocriniennes, et un vieillissement prématuré tant sensoriel que neuro-cognitif (maladie d'Alzheimer). L'espérance de vie médiane est actuellement supérieure à 50 ans.
L'analyse du caryotype permet de confirmer le diagnostic, de déterminer l'origine de l'anomalie (accidentelle en cas de trisomie libre, potentiellement héritée d'un parent porteur d'une translocation équilibrée en cas de trisomie par translocation) et d'évaluer le risque de récidive pour les apparentés.
Prévalence de la Trisomie 21 (2011-2015)
| Région | Naissances | Prévalence totale/10 000 (95% IC) |
|---|---|---|
| Antilles | 47 493 | 37,1 (31,8 - 43,0) |
| Auvergne | 66 381 | 26,1 (22,3 - 30,2) |
| Bretagne | 179 180 | 27,0 (24,7 - 29,5) |
| Paris | 128 915 | 40,6 (37,2 - 44,2) |
| Réunion | 71 756 | 22,0 (18,7 - 25,7) |
| Rhône-Alpes | 292 693 | 26,5 (24,7 - 28,5) |
Source : Registres français d'anomalies congénitales, Insee pour les naissances en 2011-2015
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Il est à noter que la population de femmes qui résident et accouchent à Paris est en moyenne plus âgée que celle des autres régions françaises. La fréquence de la trisomie 21 augmentant avec l'âge maternel, la prévalence de cette anomalie est plus élevée à Paris.
Trisomie 18 (Syndrome d'Edwards)
La trisomie 18 est une anomalie chromosomique due à la présence d'un chromosome 18 supplémentaire. Elle se caractérise par un retard de croissance, des malformations viscérales touchant divers organes (cœur dans plus de 90 % des cas, membres, tube neural, tube digestif, reins, face). Plus de 95 % des fœtus atteints décèdent in utero. Les nouveau-nés présentent une hypotonie et des difficultés de succion initiales, évoluant vers une hypertonie. Un retard psychomoteur sévère est constant.
Prévalence de la Trisomie 18 (2011-2015)
| Région | Naissances | Prévalence totale/10 000 (95% IC) |
|---|---|---|
| Antilles | 47 493 | 11,2 (8,4 - 14,6) |
| Auvergne | 66 381 | 6,5 (4,7 - 8,7) |
| Bretagne | 179 180 | 6,7 (5,6 - 8,0) |
| Paris | 128 915 | 13,3 (11,4 - 15,5) |
| Réunion | 71 756 | 7,9 (6,0 - 10,3) |
| Rhône-Alpes | 292 693 | 7,9 (6,9 - 9,0) |
Source : Registres français d'anomalies congénitales, Insee pour les naissances en 2011-2015
Trisomie 13 (Syndrome de Patau)
La trisomie 13 est une anomalie chromosomique causée par la présence d'un chromosome 13 supplémentaire. Elle se manifeste par des malformations cérébrales (holoprosencéphalie), une dysmorphie faciale (fentes labio-palatines fréquentes), des anomalies oculaires (microphtalmie), des malformations des mains (polydactylie), des malformations viscérales (cardiopathie) et un retard psychomoteur très sévère. Plus de 95 % des fœtus atteints décèdent in utero. La présentation neurologique est sévère : hypotonie, hyporéactivité. La moitié des enfants décèdent au cours du premier mois et 90 % avant l'âge d'un an en raison de complications cardiaques, rénales ou neurologiques.
Prévalence de la Trisomie 13 (2011-2015)
| Région | Naissances | Prévalence totale/10 000 (95% IC) |
|---|---|---|
| Antilles | 47 493 | 3,2 (1,8 - 5,2) |
| Auvergne | 66 381 | 2,3 (1,3 - 3,7) |
| Bretagne | 179 180 | 3,0 (2,3 - 3,9) |
| Paris | 128 915 | 4,9 (3,8 - 6,3) |
| Réunion | 71 756 | 2,0 (1,1 - 3,3) |
| Rhône-Alpes | 292 693 | 2,6 (2,0 - 3,2) |
Source : Registres français d'anomalies congénitales, Insee pour les naissances en 2011-2015
Syndrome de Turner
Le syndrome de Turner est une affection chromosomique liée à l'absence complète (monosomie X) ou partielle d'un chromosome X. L'origine est accidentelle, due à une non-disjonction des chromosomes sexuels lors de la méiose, entraînant la perte d'un chromosome X. Les formes partielles ou en mosaïque peuvent avoir des conséquences plus modérées. Cette affection touche environ une fille sur 2500 naissances. L'incidence à la conception est plus élevée, mais de nombreuses conceptions 45,X conduisent à une fausse couche au premier ou deuxième trimestre.
Le diagnostic peut être posé en prénatal (hyperclarté nucale, hygroma colli, œdème généralisé, malformations cardiaques) ou après la naissance (petite taille, œdèmes des mains et des pieds, malformations cardiaques et/ou rénales). Dans l'enfance, un retard de croissance doit faire évoquer le diagnostic. Chez l'adolescente ou l'adulte, l'impubérisme ou l'infertilité chez une femme de petite taille peuvent également suggérer le syndrome.
La prise en charge comprend un traitement substitutif hormonal (pour la taille et le développement sexuel), la surveillance et le traitement des malformations éventuelles et des troubles sensoriels (visuels et auditifs).
Prévalence du Syndrome de Turner (2011-2015)
| Région | Naissances | Prévalence totale/10 000 (95% IC) |
|---|---|---|
| Antilles | 47 493 | 2,7 (1,5 - 4,7) |
| Auvergne | 66 381 | 3,2 (2,0 - 4,8) |
| Bretagne | 179 180 | 3,7 (2,8 - 4,7) |
| Paris | 128 915 | 4,2 (3,1 - 5,5) |
| Réunion | 71 756 | 3,5 (2,3 - 5,1) |
| Rhône-Alpes | 292 693 | 3,0 (2,4 - 3,7) |
Source : Registres français d'anomalies congénitales, Insee pour les naissances en 2011-2015
Syndrome de Klinefelter
Le syndrome de Klinefelter est un ensemble d'anomalies chromosomiques caractérisées par la présence d'au moins un chromosome sexuel X supplémentaire chez l'homme. L'origine est accidentelle, liée à une non-disjonction des chromosomes sexuels lors de la méiose. L'âge maternel avancé est un facteur de risque. La formule chromosomique typique est 47,XXY. Dans 10 à 20 % des cas, il s'agit d'une mosaïque chromosomique 47,XXY/46,XY, dont les conséquences peuvent être plus modérées. Ce syndrome touche environ un homme sur 600.
Il entraîne un dysfonctionnement testiculaire responsable d'un défaut pubertaire et d'une infertilité fréquente. Le développement cognitif est généralement normal, bien que des difficultés d'apprentissage légères et inconstantes (retard d'acquisition du langage) puissent être observées. Le développement physique est normalement masculin, en dehors d'un retard des signes pubertaires. Le diagnostic est souvent tardif, à l'adolescence ou à l'âge adulte, en raison de l'absence de malformations. Le diagnostic prénatal est fortuit, notamment dans le cadre du dépistage chromosomique.
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