Introduction
La trisomie 21 (T21), également connue sous le nom de syndrome de Down, est la première cause génétique de retard mental. Elle touche plus de 5 millions de personnes dans le monde. Cette condition est due à la présence d'un chromosome 21 supplémentaire. Ce chromosome surnuméraire entraîne des malformations physiques, un déficit intellectuel et une susceptibilité accrue à certaines maladies, notamment la maladie d'Alzheimer. L'espérance de vie des personnes atteintes de trisomie 21 a considérablement augmenté. Elle est passée d'une dizaine d'années en 1950 à environ 65 ans aujourd'hui. Cependant, ces personnes présentent une prévalence particulièrement élevée de la maladie d'Alzheimer. Les recherches actuelles se concentrent sur l'amélioration des déficits cognitifs et la prévention de la démence chez les personnes atteintes de T21.
Recherche et Avancées Scientifiques
Études Génétiques et Moléculaires
Depuis la découverte d'un chromosome surnuméraire dans le syndrome de Down dans les années 1960 et son séquençage complet en 2000, des progrès considérables ont été réalisés dans la connaissance des quelque 300 gènes qui le constituent. Parmi ceux-ci, le gène DYRK1A a fait l’objet de plusieurs études.
Focus sur le Gène DYRK1A
La surexpression du gène DYRK1A, localisé sur le chromosome 21, est impliquée dans la physiopathologie de la trisomie 21. Des recherches ont montré que le thé vert et son principal composant, l'EGCG, sont des inhibiteurs non sélectifs de DYRK1A et peuvent améliorer les performances cognitives chez des souris modèles de trisomie 21. Une société de biotechnologie bretonne, Perha Pharmaceuticals, teste actuellement un médicament qui, en inhibant les effets de ce gène, pourrait améliorer les capacités cognitives.
Ciblage du Neurotransmetteur GABA
D'autres travaux se concentrent sur un neurotransmetteur, GABA (pour gamma-aminobutyric acid), présent en excès dans le cerveau des personnes atteintes de Trisomie 21. L’hypothèse testée est qu’en diminuant l’excès de GABA, on parvienne à améliorer le fonctionnement du cerveau et restaurer les déficits cognitifs. En 2011, une équipe de l’Institut du cerveau a montré, chez une souris porteuse de T21, les effets thérapeutiques d’une molécule bloquant l’effet du neurotransmetteur GABA.
Exploration du Récepteur CB1
Une des pistes explorées concerne un récepteur particulier, appelé CB1. Une société de biotechnologie bordelaise, Aelis Farma, a développé une molécule qui inhibe ce récepteur spécifique. Une première étude clinique sur 29 adultes porteurs de trisomie 21 a montré une amélioration de leurs capacités comportementales et cognitives. Une étude internationale doit maintenant confirmer ces résultats.
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Étude sur l'Hormone GnRH
Une équipe franco-suisse, Inserm et centre hospitalier universitaire vaudois, a mené une étude pilote sur l’effet de l’injection d’une hormone, la GnRH, dont les mécanismes de production sont dérégulés chez les personnes atteintes de T21, sur leurs fonctions cognitives, avec des résultats prometteurs chez les patients traités pendant 6 mois.
Therapeutics-21 et le Développement de Molécules Thérapeutiques
Therapeutics-21 est une organisation dédiée au développement de molécules thérapeutiques visant à améliorer les fonctions cognitives chez les personnes porteuses de trisomie 21. La présence d'un chromosome 21 surnuméraire conduit, entre autres choses, à des déficits d'apprentissage et de mémoire qui varient entre les individus.
Objectifs de Therapeutics-21
Le premier objectif de Therapeutics-21 est de renforcer le concept d'un agoniste inverse GABA alpha 5, initialement développé par Merck Sharp & Dohme pour le traitement de la maladie d'Alzheimer, dans la trisomie 21 en réalisant des études précliniques. Des données précliniques initiales d’un traitement aigüe à court terme dans un modèle murin de trisomie 21 ont déjà été obtenues, brevetées et publiées. Le projet consiste à étudier les effets à court et long terme d’un traitement chronique chez la souris adulte et jeune.
Le deuxième objectif est de continuer à développer de nouveaux composés appartenant à une série chimique innovante qui sont des inhibiteurs de DYRK1A, une kinase impliquée dans la physiopathologie de la trisomie 21, localisée sur le chromosome 21, et surexprimée dans la maladie. L'activité et la sélectivité de cette nouvelle famille de molécules inhibitrices de DYRK1A ont été récemment démontrées in vitro.
Trisomie 21 et Maladie d'Alzheimer
Les personnes atteintes de T21 ont un risque très élevé de développer de manière précoce une maladie d’Alzheimer. En effet, le gène précurseur des peptides amyloïdes, APP, responsables des lésions spécifiques de cette maladie, se trouve sur le chromosome 21, que les personnes atteintes de T21 en possèdent en trois exemplaires.
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Inclusion dans les Essais Cliniques
Pendant longtemps ces patients étaient systématiquement exclus des essais cliniques sur les traitements contre la maladie d’Alzheimer. Aujourd’hui, avec l’autorisation aux États-Unis et en Europe, d’immunothérapie par anticorps anti-amyloïdes, il y a bon espoir qu’un essai clinique les incluant soit autorisé en France. Un laboratoire suisse, AC Immune, est en train d’évaluer l’efficacité d’un vaccin expérimental contre ces peptides amyloïdes, et donc contre la maladie d’Alzheimer. Il prévoit d’ouvrir sa cohorte aux personnes porteuses de T21.
Inclure ces patients dans les essais cliniques présente le double avantage de mesurer rapidement l’efficacité des traitements sur les maladies neurodégénératives de type Alzheimer et de leur faire bénéficier de traitements qui vont significativement améliorer leur qualité de vie.
Compréhension des Mécanismes Cellulaires et Moléculaires
Marie-Claude Potier cherche à comprendre les mécanismes cellulaires et moléculaires qui expliquent le risque très élevé de développer une maladie d’Alzheimer précoce chez les personnes atteintes du syndrome de Down. Ce risque est essentiellement dû à la présence de trois copies du gène APP (au lieu des deux normalement présentes). La conséquence est la formation précoce de dépôts amyloïdes dans le cerveau, des agrégats de petites protéines anormales qui forment des lésions caractéristiques de la maladie d’Alzheimer.
L’équipe de la chercheuse a notamment identifié des dépôts amyloïdes particuliers dans les parois des vaisseaux cérébraux ; leur détection pourrait servir au diagnostic précoce de l’atteinte vasculaire cérébrale. En outre, certains gènes présents sur le chromosome 21 additionnel de ces personnes semblent aggraver les agrégats de la protéine Tau, un autre type de lésions caractéristique de la maladie d’Alzheimer.
Prise en Charge et Amélioration de la Qualité de Vie
Importance de la Stimulation et des Thérapies
La stimulation constante des personnes porteuses de trisomie 21 est une source d’amélioration importante. Ainsi, les thérapies comportementales, l’ergothérapie et une activité physique adaptée sont des sources de progrès.
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Suivi Médical et Nutrition
Une attention particulière doit être portée à la nutrition pour limiter les risques de diabète et d’obésité. Par ailleurs, en raison de leur vulnérabilité accrue aux maladies, les personnes atteintes de Trisomie 21 doivent avoir un suivi médical renforcé.
Gestion des Troubles du Sommeil
On sait que le sommeil est indispensable aux bonnes performances cognitives. Or, les personnes atteintes de T21 sont particulièrement exposées au syndrome d’apnées obstructives du sommeil (SAOS). Une équipe de l’hôpital Necker a montré les bénéfices du dépistage et de la prise en charge précoces de ce syndrome, par une chirurgie des voies aériennes supérieures, sur le développement intellectuel et comportemental des enfants porteurs de T21.
Enjeux et Perspectives d'Avenir
Collaboration Internationale et Études à Grande Échelle
Qu’elles soient cliniques ou fondamentales, les recherches sur la Trisomie 21 doivent s’appuyer sur une collaboration internationale et des études à grande échelle.
Vers des Traitements Combinés
Nous n’allons pas trouver demain une molécule qui améliorera d’un coup les performances cognitives ni le moyen de supprimer le chromosome surnuméraire, mais nous allons bientôt être en mesure, en combinant plusieurs cibles médicamenteuses, d’améliorer significativement la qualité de vie des personnes atteintes de T21. Et étendre ces bénéfices aux personnes souffrant d’autres pathologies, notamment neurodégénératives ou inflammatoires.
Vieillissement et Accompagnement
Le vieillissement des personnes avec un trouble du développement intellectuel est un enjeu majeur qui appelle une réponse collective et coordonnée. Le colloque « Penser ensemble trouble du développement intellectuel et maladie d'Alzheimer /Comprendre pour mieux accompagner » a braqué les projecteurs sur ce nouvel enjeu de santé publique, encore fortement invisibilisé en France. Il a mis en lumière des initiatives inspirantes : rôle de l'autodétermination et du maintien des relations sociales, dispositifs innovants et outils pratiques pour l'accompagnement, soutien aux familles et autres proches aidants.
Priorités d'Action
À l'issue de la journée, les organisateurs ont diffusé une Lettre ouverte pour appeler les pouvoirs publics et l'ensemble des acteurs concernés à agir autour de six priorités : informer et sensibiliser ; faciliter l'accès au diagnostic ; former ; accompagner ; expérimenter et innover ; soutenir la recherche.