Introduction
La trisomie 21 (T21), ou syndrome de Down, est l'anomalie chromosomique la plus fréquente dans les pays occidentaux. Elle est associée à une déficience intellectuelle variable et à des problèmes de santé spécifiques. Parmi les défis auxquels sont confrontées les personnes avec T21, les troubles psychiatriques, notamment la dépression, sont particulièrement fréquents et nécessitent une attention particulière. Cet article explore les aspects psychiatriques de la trisomie 21, les difficultés de diagnostic, les approches thérapeutiques actuelles et les perspectives de recherche prometteuses.
Prévalence des Troubles Psychiatriques dans la Trisomie 21
Les personnes atteintes de trisomie 21 présentent une vulnérabilité accrue aux troubles psychiatriques, notamment la dépression. Selon l'Organisation Mondiale de la Santé, environ 1 naissance sur 1 000 est concernée dans le monde. Des études suggèrent qu'environ 10 % des individus avec T21 souffrent de dépression, une proportion significativement plus élevée que dans le reste du champ du trouble du développement intellectuel. Cette vulnérabilité peut être attribuée à des facteurs biologiques, génétiques et environnementaux spécifiques à la trisomie 21.
Difficultés de Diagnostic
Diagnostiquer la dépression chez les personnes atteintes de T21 représente un défi majeur. Les manifestations cliniques de la dépression peuvent être atypiques et difficiles à distinguer des symptômes liés à la déficience intellectuelle. Les outils de diagnostic standardisés peuvent ne pas être adaptés à cette population, et la communication des émotions et des sentiments peut être limitée. Il est donc essentiel d'adopter une approche diagnostique rigoureuse et individualisée, en tenant compte des spécificités de chaque patient.
Approches Thérapeutiques Actuelles
Les traitements antidépresseurs classiques, tels que les psychotropes, l'électroconvulsivothérapie et la psychothérapie, peuvent être efficaces chez les patients atteints de T21. Cependant, ils sont souvent sous-utilisés en raison de préoccupations concernant la tolérance aux psychotropes et les difficultés de mise en œuvre de la psychothérapie. Les psychotropes peuvent être mal tolérés et la psychothérapie difficile à mettre en œuvre. En conséquence, il existe peu de recherches sur les meilleures stratégies de traitement de la dépression dans la T21.
Stimulation Transcrânienne à Courant Direct (tDCS)
Récemment, des techniques de stimulation cérébrale non invasive, comme la stimulation transcrânienne à courant direct (tDCS), ont été proposées comme alternatives. La tDCS est particulièrement intéressante car elle est peu coûteuse et présente peu ou pas d’effets secondaires graves. Elle consiste à envoyer un faible courant électrique (1-2 mA) entre deux électrodes placées sur le cuir chevelu, modifiant ainsi l’activité des régions cérébrales stimulées.
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Deux patients avec T21 ont déjà montré des améliorations après un traitement par tDCS, selon une étude de J. Brunelin et al. 2022. Forts de ces résultats, des chercheurs proposent maintenant le premier essai clinique pilote randomisé et contrôlé par placebo pour évaluer l’efficacité de la tDCS chez les patients concernés par la T21. En plus d’évaluer l’efficacité du traitement, l’étude cherchera à comprendre les mécanismes neurobiologiques qui expliquent les effets thérapeutiques de la tDCS. Cette étude, qui se déroulera sur 24 mois dans six centres hospitaliers, impliquera 62 patients. Ce projet ambitieux, soutenu par le réseau GénoPsy et co-financé par le PHRC national (DGOS) et la fondation Jérôme Lejeune, représente un espoir pour améliorer la qualité de vie des personnes avec T21 en traitant efficacement la dépression.
Thérapie Basée sur l’Hormone GnRH
Une équipe de l’Inserm au sein du laboratoire Lille neuroscience & cognition (Inserm/Université de Lille/CHU de Lille) et le Centre hospitalier universitaire vaudois (CHUV, Lausanne) ont collaboré afin de tester l’efficacité d’une thérapie fondée sur l’injection de l’hormone GnRH, pour améliorer les fonctions cognitives d’un petit groupe de patients porteurs de trisomie 21.
Les scientifiques de l’Inserm ont d’abord mis en évidence un dysfonctionnement des neurones à GnRH dans un modèle animal de la trisomie 21 et ses conséquences sur l’altération des fonctions cognitives associées à la maladie. Une étude pilote a ensuite été menée chez sept patients pour tester une thérapie basée sur l’injection pulsatile de GnRH, avec pour résultat une amélioration des fonctions cognitives et de la connectivité cérébrale. Ainsi, en vieillissant, 77 % des personnes atteintes de trisomie 21 connaissent des symptômes proches de ceux de la maladie d’Alzheimer.
Le laboratoire a ainsi démontré que cinq brins de micro-ARN régulant la production de cette hormone et présents sur le chromosome 21 étaient dérégulés. Ce chromosome surnuméraire entraîne alors des anomalies dans les neurones secrétant la GnRH. Ces résultats ont été confirmés aux niveaux génétique et cellulaire.
Ces résultats chez la souris ont été discutés avec Nelly Pitteloud, professeure à la Faculté de biologie et médecine de l’Université de Lausanne et cheffe du Service d’endocrinologie, diabétologie et métabolisme du CHUV. Ce groupe est expert dans le diagnostic moléculaire et le traitement d’une maladie rare, la déficience congénitale de GnRH, se manifestant par une absence de puberté spontanée. Les chercheurs ont donc décidé de tester l’efficacité d’un traitement de GnRH pulsatile sur les déficits cognitifs et olfactifs des souris trisomiques, selon un protocole identique à celui utilisé chez l’humain.
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Les scientifiques et médecins sont donc passés à l’étape suivante, et ont mené un essai clinique pilote sur des patients[1], afin d’évaluer les effets de ce traitement. Sept hommes porteurs de trisomie 21, âgés de 20 à 50 ans, ont reçu une dose de GnRH toutes les deux heures en sous-cutané pendant 6 mois, à l’aide d’une pompe placée sur le bras. En revanche, le traitement n’a pas eu d’impact sur l’olfaction.
L’un des exemples les plus significatifs concerne l’évolution de la représentation d’objets en 3D par le dessin ci-dessus. À gauche, un cube dessiné avant le début du traitement. « Le maintien du système GnRH semble jouer un rôle clé dans la maturation du cerveau et les fonctions cognitives », explique Vincent Prévot.
Autres pistes thérapeutiques
Leucettinib-21
Une seconde piste prometteuse, cette fois pour traiter la déficience intellectuelle elle-même, nous amène dans le Finistère, à Roscoff, au sein de la start-up Perha Pharmaceuticals. La société, financée pour moitié par des fonds publics ou issus de fondations, et pour moitié par des levées de fonds privés, travaille sur un candidat-médicament, la Leucettinib-21, qui pourrait à la fois corriger les troubles cognitifs associés à la T21 et ceux associés à la maladie d’Alzheimer3. « Plusieurs études sur modèles murins ont montré que la suractivité d’un même gène localisé sur le chromosome 21, DYRK1A, était impliquée dans l’une et l’autre famille de troubles », explique Laurent Meijer, président de Perha Pharmaceuticals et ancien directeur de recherches au CNRS. La société a ainsi synthétisé des centaines de dérivés de la Leucettamine B pour en améliorer les caractéristiques, avant de tomber sur la Leucettinib-21, aujourd’hui protégée par 4 brevets. Après les traditionnelles études de tolérance/toxicité chez l’animal, et les premiers résultats concluants sur l’efficacité de la molécule sur les capacités cognitives de modèles animaux, le candidat-médicament est actuellement en essais cliniques de phase 1 pour démontrer son innocuité. 120 personnes participent à ces essais, qui dureront jusqu’en avril 2025 : 96 volontaires sains, 12 adultes porteurs de T21 et 12 patients atteints d’Alzheimer.
AEF0217
Fin 2024, la société bordelaise AelisFarma a quant à elle annoncé avoir obtenu des résultats prometteurs pour les essais de phase 1 sur 2 sur un autre candidat-médicament, AEF0217, qui cible les récepteurs CB1, qui contrôlent les processus de mémorisation et de cognition, ainsi que la régulation de l’humeur. Ces résultats sont d’autant plus encourageants que les recherches visant à corriger le déficit intellectuel associé à la T21 restent rares.
Importance de la prise en charge globale
Outre les traitements spécifiques des troubles psychiatriques, une prise en charge globale et personnalisée est essentielle pour améliorer la qualité de vie des personnes atteintes de T21. Cela comprend un suivi médical régulier, une éducation adaptée, un soutien psychologique et social, et une intégration dans la communauté. L’environnement, l’éducation et les comorbidités jouent un rôle important dans le développement cognitif des enfants porteurs de T21. La personne porteuse de trisomie 21 a besoin d’une surveillance médicale personnalisée dès son plus jeune âge. La plupart des problèmes et troubles de santé peuvent heureusement aujourd’hui être dépistés, afin d’être pris en charge et traités précocement. Le suivi médical par des professionnels de santé qualifiés est donc recommandé tout au long de la vie. De même qu’un suivi médical particulier, une prise en charge adaptée est nécessaire dès la naissance pour offrir la meilleure qualité de vie possible à toute personne porteuse d’une trisomie 21. Un projet personnalisé avec, dans la mesure du possible, une intégration scolaire en milieu ordinaire, est souhaitable pour favoriser la socialisation. D’un naturel en général ouvert et joyeux, les jeunes et adultes trisomiques sont en effet souvent à la recherche de contacts et d’échanges avec les autres. La prise en charge paramédicale repose sur une complémentarité d’approches thérapeutiques : kinésithérapie, psychomotricité, orthophonie, psychologie.
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Importance du dépistage du SAOS
La professeure Brigitte Fauroux s’est ainsi intéressée à un facteur d’aggravation potentiel de la diminution des performances intellectuelles : la qualité du sommeil. « J’avais l’intuition que le retard des enfants avec déficience intellectuelle était aggravé par des apnées du sommeil non détectées dès les premiers mois de vie », explique-t-elle. Le syndrome d’apnées obstructives du sommeil (SAOS) est caractérisé par la fermeture répétée des voies aériennes supérieures pendant le sommeil, et par une mauvaise qualité du sommeil, ponctué de réveils. Pendant les apnées, le cerveau est privé d’oxygène, essentiel au bon développement neurocognitif et comportemental, notamment chez le jeune enfant. Les directives actuelles de suivi de l’enfant porteur de l’anomalie chromosomique recommandent ainsi un dépistage systématique du SAOS par polysomnographie, avant l’âge de 4 ans. L’équipe a suivi 40 nourrissons suivis à l’Institut Jérôme Lejeune, premier centre de soin et de recherche en Europe spécialisé dans la trisomie 21, qui ont bénéficié de polysomnographies à domicile tous les 6 mois, de l’âge de 6 mois à l’âge de 3 ans. En cas de diagnostic de SAOS, la prise en charge était faite à l’hôpital Necker, et consistait le plus souvent en une chirurgie ORL pour traiter l’obstruction des voies aériennes supérieures. Le développement neurocognitif de ces enfants a ensuite été évalué à l’âge de 3 ans, et comparé à celui d’un groupe de 40 enfants de 3 ans porteurs de T21, mais ayant reçu un suivi standard, sans les explorations systématiques du sommeil. Un dépistage du SAOS dès l’âge de 6 mois avec une prise en charge précoce offrirait ainsi des bénéfices à long terme sur le développement socio-émotionnel, l’apprentissage et les aptitudes à la communication des enfants porteurs de T21. Le diagnostic par polysomnographie est toutefois délicat à mettre en œuvre à grande échelle sur des enfants aussi jeunes, et Brigitte Fauroux insiste sur la nécessité de développer de nouveaux outils diagnostiques.
Recherche et Perspectives d'Avenir
La recherche sur les troubles psychiatriques dans la trisomie 21 est essentielle pour améliorer les connaissances sur les mécanismes biologiques sous-jacents et développer des approches thérapeutiques plus efficaces. Les études sur la tDCS et la thérapie basée sur l'hormone GnRH représentent des pistes prometteuses. De plus, la recherche sur les mécanismes cellulaires et moléculaires impliqués dans la déficience intellectuelle associée à la T21 pourrait ouvrir de nouvelles perspectives thérapeutiques pour améliorer la cognition et la qualité de vie des personnes atteintes.
L’importance de l’accompagnement
D’une nature douce et patiente, Eliane Milenko est véritablement passionnée par son travail et l’aide aux personnes en souffrance psychique et morale. Ces rendez-vous durent entre une heure et deux heures et sont renouvelés régulièrement. Humble et discrète, elle sait appréhender et analyser les raisons qui pourraient expliquer l’état ou les troubles de la personne. Il est également essentiel de s’assurer préalablement que ces troubles n’ont pas une origine somatique, telle qu’une douleur physique non verbalisée : « Nous recevons régulièrement des personnes avec une étiquette de « maladie psychiatrique », et le traitement correspondant, alors qu’il s’agit simplement des conséquences d’une douleur non identifiée et soignée, ou d’un problème de vue ou d’audition ! Elle passe beaucoup de temps à écouter et sa préoccupation majeure est de prendre le recul nécessaire pour éviter les erreurs. Beaucoup de parents viennent la voir pour leur enfant « en dernier recours ». Pour le Docteur Milenko, rien n’est jamais perdu mais il est toujours dommageable d’attendre. « La personne trisomique est toujours très sensible aux composantes matérielles et sensorielles du monde réel. La frontière entre ce qui l’entoure, ce qu’elle voit et son imaginaire est très souvent virtuel. Si Eliane Milenko devait donner un conseil phare aux parents d’un enfant trisomique, ce serait de privilégier en toute chose la confiance et la mesure depuis le plus jeune âge. Un des travers les plus répandus est de projeter sur son enfant des désirs trop ambitieux en le stimulant de manière excessive. Elle explique au contraire que « l’enfant doit aller à son rythme. Il est vital d’éviter de le faire courir après le rendement et l’autonomie. On lui évitera ainsi de souffrir, à plus ou moins court terme de décompensation ». L’enfant ayant une déficience intellectuelle peut aussi souffrir d’un grand mal-être si un professionnel ne l’aide pas régulièrement à faire le deuil des évènements symboliques de son quotidien (par exemple, le mariage d’une sœur qui quitte le cocon familial ou encore le permis de conduire que passe son grand frère…). Il est de surcroît nécessaire de travailler l’acceptation du handicap avec toutes les richesses que cela peut apporter.
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