Cet article détaille le protocole d'utilisation du misoprostol pour la mort fœtale in utero (MFIU), en abordant les aspects cruciaux du dosage, de l'administration, et des considérations de sécurité.
Introduction
La mort fœtale in utero (MFIU) est une complication obstétricale grave. L'utilisation du misoprostol, un analogue de la prostaglandine, est une méthode courante pour induire l'expulsion du fœtus dans ces situations.
Détermination de l'âge gestationnel
L'âge gestationnel doit être déterminé avec précision à partir de l’interrogatoire et de l'examen clinique de la patiente. Cette étape est cruciale car elle influence le protocole de dosage et d'administration du misoprostol.
Protocole d'administration du Misoprostol
En cas de MFIU, le protocole d’administration du misoprostol le plus efficace en l’absence d’utérus cicatriciel est la dose de 200 à 400 μg par voie vaginale, renouvelée toutes les 4 à 6 heures.
Administration préalable de mifépristone
L’administration préalable d’une dose de 200 mg de mifépristone au moins 24 heures avant celle de misoprostol est recommandée car elle améliore les délais d’expulsion et diminue les besoins en misoprostol.
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Alternatives au Misoprostol
La spécialité CERVAGEME® à base de prostaglandine (gemeprost) est également indiquée dans l’IVG. Actuellement, aucune spécialité à base de misoprostol n’est commercialisée en France pour cette indication.
Précautions et Contre-indications
Troubles hémostatiques et anémie
En raison de métrorragies sévères nécessitant un curetage hémostatique dans 0 à 1,4 % des cas lors de l'interruption médicamenteuse de grossesse, la prudence s'impose chez les patientes souffrant de troubles hémostatiques associés à une hypocoagulabilité ou une anémie.
Infections
Des cas graves (incluant des cas fatals) de syndrome de choc toxique et de choc septique faisant suite à des infections par des pathogènes atypiques (comme Clostridium sordellii ou Escherichia coli) ont été rapportés après l’interruption médicamenteuse de grossesse réalisée avec 200 mg de mifépristone suivie par l'administration vaginale ou buccale non autorisée de comprimés de misoprostol.
Surveillance médicale
Pendant la prise du médicament et pendant les trois heures qui suivent l’administration, la patiente doit en principe être sous surveillance au centre prescripteur afin de déceler les effets éventuellement aigus de l’administration de prostaglandines.
Insuffisance surrénale
En cas de suspicion d'insuffisance surrénale aiguë, l'administration de dexaméthasone est recommandée. 1 mg de dexaméthasone peut neutraliser l’action d’une dose de 400 mg de mifépristone.
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Effets des corticostéroïdes
En raison de l'activité anti-glucocorticoïde de la mifépristone, l'efficacité d'un traitement chronique par les corticostéroïdes, y compris les corticostéroïdes inhalés dans le traitement de l’asthme, peut être diminuée pendant 3 à 4 jours après la prise de mifégyne. Un ajustement thérapeutique est recommandé.
Interactions Médicamenteuses
Inhibiteurs du CYP3A4
L’administration concomitante de mifépristone avec l’itraconazole, inhibiteur du CYP3A4, augmente l’ASC de mifépristone de 2,6 fois et l’exposition à ses métabolites 22-hydroxy-mifépristone et N-déméthyl-mifépristone de 5,1 fois et 1,5 fois respectivement. La Cmax augmente de 1,5 fois pour la mifépristone, de 1,8 fois pour la 22-hydroxy-mifépristone et diminue de 0,7 fois pour la N-déméthyl-mifépristone.
Une augmentation de l’exposition est attendue quand la mifépristone est administrée de manière concomitante avec un inhibiteur puissant du CYP3A4 (la Cmax augmente de 1,5 fois). Cependant cela n’est cliniquement pas pertinent. Aucun ajustement de dose n’est nécessaire quand la mifépristone est administrée de manière concomitante avec un inhibiteur du CYP3A4 (par exemple itraconazole, kétoconazole, érythromycine ou jus de pamplemousse).
Inducteurs du CYP3A4
L’administration concomitante de mifépristone avec la rifampicine, inducteur du CYP3A4, diminue l’ASC de mifépristone de 6,3 fois et ses métabolites 22-hydroxy-mifépristone et N-déméthyl-mifépristone de 20 fois et 5,9 fois respectivement. Par conséquent, une efficacité diminuée peut être attendue quand la mifépristone est donnée de manière concomitante avec un inducteur du CYP3A4 (par exemple rifampicine, dexaméthasone, millepertuis et certains anticonvulsivants comme phénytoïne, phénobarbital, carbamazépine).
AINS
Des données limitées suggèrent que l'administration concomitante d'AINS le jour de l'administration des prostaglandines n'a pas d'influence négative sur les effets de la mifépristone ou de la prostaglandine sur la maturation cervicale ou sur la contractilité utérine et ne diminue pas l'efficacité clinique de l'interruption médicamenteuse de grossesse.
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Médicaments métabolisés par le CYP3A4
Les données in vitro et in vivo indiquant que la mifépristone est un inhibiteur du CYP3A4, l'administration concomitante de mifépristone peut entraîner une augmentation des taux sériques des médicaments métabolisés par le CYP3A4. Compte tenu de la lente élimination de la mifépristone de l'organisme, cette interaction peut être observée pendant une durée prolongée après son administration.
Effets Indésirables
Effets indésirables cutanés sévères
Des effets indésirables cutanés sévères, y compris des cas de nécrolyse épidermique toxique et de pustulose exanthématique aiguë généralisée, ont été rapportés en association avec la mifépristone. Chez les patients confrontés à des effets indésirables cutanés sévères, le traitement par la mifépristone doit être immédiatement arrêté.
Complications hémorragiques
La patiente sera informée de la possibilité de métrorragies parfois abondantes, suivant la prise de mifégyne. Elle sera avertie de la possibilité d’expulsion survenant avant l’acte chirurgical (bien que minime). La patiente doit être informée de la survenue de métrorragies prolongées, parfois abondantes, jusqu’à 12 jours après la prise de mifépristone.
Accidents cardiovasculaires
Des accidents cardiovasculaires rares mais graves (infarctus du myocarde et/ou spasme des artères coronaires et hypotension sévère) ont été rapportés après l’utilisation d’un analogue de prostaglandines.
Rupture utérine
Dans l'interruption de grossesse du 2ème trimestre ou l'induction du travail en cas de mort fœtale au 3ème trimestre, de rares cas de rupture utérine ont été rapportés après la prise de prostaglandines.
Autres effets indésirables
- Infection consécutive à l'interruption de grossesse.
- De très rares cas de choc toxique et de choc septique graves ou fatals (causés par Clostridium sordellii ou Escherichia coli), pouvant être ou non accompagnés d’une fièvre ou d’autres symptômes évidents d’infection, ont été rapportés suite à une administration vaginale ou buccale non autorisée de comprimés de misoprostol destinés à l'utilisation orale.
Suivi Post-Traitement
Une visite de contrôle doit avoir lieu durant la période de 14 à 21 jours faisant suite à la prise de la mifépristone, pour vérifier par un moyen adéquat (examen clinique avec dosage de β-hCG ou échographie) qu'une expulsion complète a eu lieu et que les métrorragies ont cessé. On recommandera à la patiente de ne pas s’éloigner du centre médical prescripteur tant que l’expulsion complète n’aura pas été confirmée. Elle recevra des informations précises concernant qui elle devra contacter et où se rendre en cas de problèmes, notamment en cas de métrorragies très abondantes.
Grossesses Ultérieures et Fertilité
Durant les essais cliniques, de nouvelles grossesses ont débuté entre l’expulsion de l’embryon et la reprise des règles. La mifépristone n'a pas d’effet sur la fécondité. La femme peut débuter une nouvelle grossesse dès que l’interruption de la grossesse a été réalisée.
Aspects Légaux et Réglementaires en France
A compter du 1er mars 2018, Cytotec® (misoprostol) n’est plus commercialisé en France. En établissement de santé, la prise en charge des IVG est réalisée dans un établissement autorisé pour une activité de gynécologie-obstétrique ou de chirurgie. En ville, seuls les médecins et les sages-femmes peuvent pratiquer des IVG dans des cabinets de ville, des centres de planification ou d’éducation familiale (CPEF) et des centres de santé, sous réserve qu’ils aient conclu la convention mentionnée à l’article L.
Pour rappel, en ville, seuls les médecins et les sages-femmes ayant conclu la convention mentionnée ci-dessus peuvent s’approvisionner en officine en médicaments nécessaires à la réalisation d’une IVG médicamenteuse, sur présentation d’une commande à usage professionnel ; ces médicaments ne peuvent pas être délivrés par les officines directement aux patientes. Le médecin ou la sage-femme remet à la femme les médicaments nécessaires à la réalisation de l’IVG.
Dans le cadre de cette RTU, le misoprostol est soumis à prescription médicale (liste I). La posologie initiale de 400µg per os, éventuellement renouvelée toutes les 3 heures si nécessaire.
Pharmacocinétique de la Mifépristone
Après l'administration orale d'une dose unique de 600 mg, la mifépristone est rapidement absorbée. Dans le plasma, la mifépristone est liée à 98 % aux protéines plasmatiques : albumine et essentiellement alpha-1-glycoprotéine acide (AAG), la fixation étant saturable. La N-déméthylation et l'hydroxylation terminale de la chaîne 17-propynyle sont les voies métaboliques principales du métabolisme hépatique oxydatif.
La cinétique est non linéaire. Après une phase de distribution, l'élimination est d'abord lente, la concentration diminuant de moitié entre 12 et 72 heures environ, puis plus rapide, pour aboutir à une demi-vie d'élimination de 18 heures. Les métabolites de la mifépristone sont principalement excrétés dans les fèces.
Insuffisance Hépatique et Mifépristone
Une étude, comparant le traitement avec une dose unique orale de 200 mg de mifépristone, a été menée sur 8 femmes avec une insuffisance hépatique modérée et 8 femmes avec une fonction hépatique normale, afin d’évaluer la pharmacocinétique de la mifépristone et de ses métabolites (métabolite N-déméthylé, métabolite hydroxylé et métabolite di-déméthylé). Les Cmax totales de la mifépristone et de ses métabolites ont été réduites de moitié chez les patientes avec une insuffisance hépatique modérée par rapport aux participantes avec une fonction hépatique normale. De même, l’ASC∞ totale a été réduite respectivement de 43% et 50% pour la mifépristone et le métabolite N-déméthylé chez les patientes avec une insuffisance hépatique modérée par rapport aux participantes avec une fonction hépatique normale. Cette diminution de l’exposition peut être causée par une absorption et/ou une liaison protéique.
La pharmacocinétique, la sécurité et la tolérance de 200 mg de mifépristone ont été étudiés chez des femmes présentant une insuffisance hépatique modérée par rapport à des participantes avec une fonction hépatique normale et sans autres comorbidités. Les analyses statistiques de l'ASC∞ totale et de la Cmax pour la mifépristone, le métabolite N-déméthylé, le métabolite hydroxylé et le métabolite di-déméthylé ont montré une diminution à la fois du pic global et de l'exposition chez les patientes présentant une insuffisance hépatique modérée par rapport aux participantes en bonne santé du groupe contrôle. Cette diminution de l'exposition pourrait être causée par une diminution de l'absorption et/ou de la liaison aux protéines. Cependant, les conséquences possibles d'une insuffisance hépatique modérée sur la fraction libre n'ont pas pu être déterminées.
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