Introduction
Le développement embryonnaire est un processus d'une complexité fascinante, orchestré par une symphonie d'événements génétiques et moléculaires finement régulés. Parmi ces événements, l'expression génique joue un rôle central, déterminant le destin des cellules et la formation des tissus et organes. On a longtemps comparé les gènes à des interrupteurs, mais la réalité est beaucoup plus complexe.
Le Rôle Crucial de la Répression Génique
Pour qu’une cellule adopte une identité précise, il est essentiel d'activer certains gènes, mais aussi de réprimer activement d’autres, et ce de manière réversible. Sans ce silence imposé transitoirement, le programme génétique s’embrouille, compromettant la construction d’un organisme fonctionnel. La répression joue donc le rôle d’un frein de sécurité, rapide, réversible et modulable. Elle est idéale pour les décisions rapides qui jalonnent le développement embryonnaire.
Étude du Gène snail chez la Drosophile
Pour décortiquer ce mécanisme, les scientifiques se sont tournés vers la drosophile. Leur cible : le gène snail, connu pour son rôle dans une étape clé appelée transition épithélio-mésenchymateuse (EMT). Durant l’EMT, des cellules changent radicalement de comportement : elles perdent leur organisation collective pour devenir mobiles et former de nouveaux tissus. Ce processus est indispensable à l’embryon, mais il est aussi détourné par des cellules cancéreuses pour migrer et envahir l’organisme.
Le gène snail code pour une protéine qui agit comme répresseur, la protéine Snail. Des scientifiques ont suivi son action en temps réel, grâce à de la microscopie à fluorescence et à des modèles mathématiques. Ils ont observé que Snail ne se contente pas d’éteindre un gène : il modifie complètement la dynamique de son activité.
La Dynamique de l'Expression Génique : Au-Delà du Modèle ON/OFF
Traditionnellement, on décrivait l’activité d’un gène comme une alternance entre deux états : ON (actif) et OFF (inactif). Mais l’étude révèle que la répression introduit un troisième état OFF beaucoup plus long et stable. Concrètement, cela signifie qu’un gène ne se contente pas d’être mis en pause brièvement : il peut être verrouillé dans un silence durable, empêchant ainsi la cellule de réactiver un programme inapproprié au mauvais moment. La succession de ces états obéit au hasard, ce qui engendre une variabilité naturelle dans l’expression des gènes, appelée bruit intrinsèque.
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La Coopérativité : Une Action Collective pour un Silence Efficace
Chez l’embryon de drosophile, la protéine Snail induit une réponse très abrupte : une petite variation de sa concentration suffit à entraîner un basculement net de l’expression du gène cible. La coopérativité de Snail assure que toutes les cellules d’un tissu embryonnaire évoluent de manière coordonnée. La coopérativité de la protéine Snail semble surtout inscrite dans une séquence régulatrice de l’ADN où neuf sites de fixation rapprochés permettent à plusieurs molécules de la protéine Snail d’agir ensemble. Ce travail collectif stabiliserait la répression et prolongerait les périodes d’inactivité transcriptionnelle.
L'Apport de la Modélisation Mathématique
Cette étude illustre parfaitement la rencontre entre biologie expérimentale et modélisation mathématique. La modélisation mathématique permet de simplifier la réalité pour tester des prédictions à partir de données concrètes. En combinant expériences et calcul, les scientifiques ont décrit comment la répression se met en place dans un tissu entier et se coordonne entre les cellules. Cette approche quantitative marque une avancée majeure : elle permet d’aller au-delà d’une description qualitative (« le gène est réprimé ») pour quantifier précisément la durée, la force et la dynamique du silence imposé.
Transition du Contrôle Maternel au Contrôle Embryonnaire
La période préimplantatoire du développement des Mammifères est de durée variable selon les espèces. La phase commune à l’ensemble des Euthériens s’étend de la fécondation à la formation du blastocyste, dans lequel sont spécifiés l’épiblaste et deux lignages extraembryonnaires : le trophectoderme et l’endoderme primitif. Au cours de cette période, l’embryon passe d’un contrôle maternel à un contrôle embryonnaire du développement. Cette transition repose sur l’activation transcriptionnelle progressive de son génome et sur l’utilisation puis la dégradation de l’information maternelle.
La formation du génome d’un zygote totipotent à partir des génomes des gamètes différenciés suppose une reprogrammation intense de l’épigénome embryonnaire. Les données récentes mettent en évidence une organisation particulière de la chromatine embryonnaire, corrélée à une expression faible et non régulée de l’ensemble du génome au début du développement. Cette situation évolue progressivement vers une organisation canonique de la chromatine et une régulation précise de l’expression génique. Puis, la spécification des premiers lignages suppose des régulations fines de l’expression génique.
Rôle des Processus Morphogénétiques et Biomécaniques
Le développement embryonnaire est le fruit de deux types de processus morphogénétiques : des processus biomécaniques, donnant à l’organisme sa forme géométrique, et des processus biochimiques de différenciation, donnant aux différents tissus et organes leurs fonctions physiologiques. Les deux ont commencé à être couplés pour l’étude du contrôle génétique de la morphogenèse biomécanique durant les années 90. Aujourd’hui, on découvre que les contraintes mécaniques exercent en retour un contrôle sur la différenciation biochimique des cellules. La biologie s’attache notamment à l’étude des formes du vivant, c’est-à-dire aux propriétés géométriques des organes et organismes vivants.
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Interaction entre Propriétés Physiques et Biochimiques
Ce n’est que très récemment que les chercheurs se sont rendu compte que bien plus que simplement coexister, les propriétés physiques biomécaniques des tissus et organes de l’échelle macroscopique (leur forme) et les propriétés biochimiques de l’échelle microscopique des cellules qui les composent (leurs fonctions biochimiques), interagissent. L’étude de cette interaction relève du tout nouveau domaine de la biologie que l’on nomme aujourd’hui la « mécanobiologie ». Chez la drosophile, le tube gastrique et le mésoderme se constituent pratiquement au même moment, par la formation de deux types de tubes.
Forces Physiques et Myosine-II
Quelles forces physiques sont à l’œuvre pour générer de tels changements morphologiques, de telles courbures du tissu embryonnaire ? Les forces sont en réalité générées par une protéine, qui se trouve être un véritable petit moteur à l’échelle moléculaire : la myosine-II. Cette molécule vient, sous l’effet de signaux biochimiques génétiquement régulés, s’accumuler sur la surface externe du mésoderme. En interagissant avec les polymères d’actine, la myosine-II provoque une contraction de la surface externe du mésoderme. Celle-ci diminue alors en comparaison de la surface interne, et cela induit la courbure nécessaire à l’invagination du mésoderme.
Mécanotransduction et Voie de Signalisation Fog
Nous avons proposé que la stabilisation de la myosine-II sur la surface externe des cellules lors de cette seconde phase est activée en réponse aux sollicitations mécaniques développées par la phase de contraction stochastique des cellules. Afin de réaliser une étude plus fine que par l’utilisation d’une pointe micro-manipulée, nous avons mimé les contractions instables et stochastiques de forme de la surface externe du mésoderme par voie magnétique, chez un mutant snail. Le processus d’activation mécanique de stabilisation apicale de la myosine-II menant à l’invagination du mésoderme dépendent de la voie de transduction du signal mécano-sensible Fog.
Rôle de Twist dans la Différenciation Cellulaire
La différenciation des cellules passe par l’expression de seulement certaines parties du génome, permettant de produire des protéines assurant la fonction de ces cellules. Ainsi, le tissu mésodermique qui s’invagine est par exemple caractérisé par la production de Twist, un facteur de transcription. Celui-ci induit la production, à partir du génome, d’un très grand nombre de protéines, lesquelles vont progressivement permettre la mise en place des organes issus du mésoderme. Or, nous avons pu mesurer dans l’embryon mutant de snail décrit ci-dessus (chez lequel il n’y a pas invagination du mésoderme) que la production de Twist chute très rapidement dans le mésoderme non invaginé.
Coordination entre Morphogenèse Biochimique et Biomécanique
Un tel processus permet la coordination entre morphogenèse biochimique et morphogenèse biomécanique. Seules les cellules qui se seront invaginées subiront des contraintes mécaniques, donc exprimeront Twist et se différencieront en mésoderme. Nous avons pu montrer que cette même propriété est à l’œuvre, et vitale, dans la différenciation fonctionnelle du tube gastrique antérieur de l’embryon de drosophile.
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Mécanismes de Mécanotransduction
Mais par quel mécanisme moléculaire un signal de nature mécanique peut-il être traduit en un signal biochimique ? Dans un certain nombre de cas, ces processus dits de « mécanotransduction » ont pu être mis en évidence, in vitro (sur molécules uniques) ou in cellulo (en culture cellulaire). Les pores ioniques qui traversent les membranes plasmiques, par exemple, sont connus pour permettre le transport sélectif d’ions en réponse aux tensions membranaires qui entraînent des changements de leurs conformations. Les contraintes mécaniques peuvent également provoquer des changements de la configuration tridimensionnelle des protéines des jonctions adhérentes, ce qui va permettre leur phosphorylation.
Rôle de la β-caténine
C’est probablement ce qui se passe pour l’induction mécanique de l’expression de Twist dans le mésoderme dans l’embryon de drosophile. Nous avons pu montrer qu’elle était initiée par la phosphorylation mécaniquement induite d’une molécule du cytoplasme de la cellule faisant partie des jonctions d’adhérence intercellulaires : la β-caténine. En effet la phosphorylation du site Y654 (tyrosine, en position 654) de cette protéine est connue pour inhiber l’interaction de la β-caténine avec les autres constituants moléculaires des jonctions, et donc provoquer son relargage dans le cytoplasme. Une fois passée du cytoplasme au noyau, la β-caténine active le facteur de transcription TCF.
Activation de Rétrotransposons Endogènes
Le développement de l’embryon présente de nombreuses spécificités : des chercheurs viennent de mettre en évidence un état de l’ADN inhabituel, spécifique au début du développement embryonnaire, s’accompagnant de l’activation de séquences génétiques d’origine virale généralement « éteintes » : les retrotransposons endogènes. Notre génome est pour moitié composé de séquences d’ADN inactives, parmi lesquelles on trouve des séquences ancestrales d’origine virale : les retrotransposons endogènes. Ces séquences semblent « se réveiller » lors des premières étapes du développement embryonnaire.
Ce phénomène n’est pas sans conséquence : les retrotransposons activés peuvent en effet se multiplier, se déplacer et s’insérer dans différents endroits du génome, au risque de compromettre l’intégrité du patrimoine génétique de l’embryon et d’être à l’origine de cancers ou de défauts d’implantation de l’embryon pendant la grossesse.
État Atypique de l'ADN et Reprogrammation Cellulaire
Les chercheurs sont parvenus à cette découverte en étudiant la structure de l’ADN dans des cellules embryonnaires. Ils ont mis en évidence un état inhabituel de l’ADN, permettant l’expression de séquences qui sont le plus souvent totalement inactives. Ainsi, il est apparu que la reprogrammation cellulaire qui suit la fécondation s’accompagne d’une réactivation des retrotransposons. Le phénomène est de courte durée puisqu’il prend fin dès lors que l’embryon est implanté dans la muqueuse utérine.
Embryons Synthétiques de Souris
Des scientifiques ont développé une nouvelle approche pour générer des embryons synthétiques de souris. Elle repose sur le seul traitement des cellules souches embryonnaires de souris par une molécule chimique pendant un temps court. Celle-ci inhibe l’accrochement d’une petite protéine, appelée SUMO, à d’autres protéines de la cellule. L’unité Organisation nucléaire et oncogenèse de l’Institut Pasteur et de l’Inserm étudie depuis longtemps la SUMOylation. Les scientifiques ont soumis des cellules souches embryonnaires de souris à une molécule qui inhibe l’action de la protéine SUMO.
Gastrulation et Formation du Mésoderme
La gastrulation consiste en la formation de larges domaines de tissus qui internalisent l’embryon précoce souvent sous forme de tubes, et qui vont constituer les organes internes de l’animal adulte, tels que le tube digestif, ou encore le cœur, les muscles ou les reins et les poumons pour les organismes les plus complexes. Dans l’embryon de Drosophile, le premier de ces tubes, le mésoderme, donnera naissance à tous les organes internes de l’organisme adulte, excepté le tube digestif. Il se forme grâce à la stabilisation apicale (à la surface cellulaire extérieur de l’embryon) du moteur moléculaire Myo-II, ayant pour fonction de contracter la surface externe du tissu, et par là même d’induire la courbure du tissu vers l’intérieur pour former le tube de tissu interne mésodermal.
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