Le retard de croissance intra-utérin (RCIU), également connu sous le nom d'hypotrophie fœtale, est une condition qui affecte entre 3 et 10 % des grossesses. Il se caractérise par une croissance fœtale insuffisante par rapport aux normes attendues pour l'âge gestationnel. Cette pathologie peut avoir des conséquences significatives sur la santé du nouveau-né. Parallèlement, l'assistance médicale à la procréation (AMP), qui englobe des techniques comme la fécondation in vitro (FIV) et l'ICSI, a transformé le traitement de l'infertilité. Cependant, des études récentes suggèrent un lien potentiel entre l'AMP et certaines anomalies, notamment celles affectant la croissance fœtale. Cet article explore les liens entre la PMA, le RCIU et les facteurs associés.
RCIU : Définition et Types
Le RCIU se définit par un poids de naissance inférieur au 10e percentile pour l'âge gestationnel, ce qui signifie que le bébé est plus petit que 90 % des autres bébés du même âge gestationnel. Les courbes de croissance pendant la grossesse sont exprimées en percentiles, permettant de situer la croissance du bébé par rapport aux autres fœtus de même sexe, en fonction du stade de la grossesse.
On distingue deux principaux types de RCIU :
RCIU harmonieux ou symétrique : Dans environ 20 % des cas, tous les paramètres de croissance (tête, abdomen et fémur) sont touchés de manière uniforme.
RCIU dysharmonieux : Plus fréquent (80 % des cas), il apparaît généralement plus tardivement, au troisième trimestre de la grossesse, et affecte principalement l'abdomen du fœtus.
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Causes du RCIU
Les causes du RCIU sont multiples et peuvent être classées en plusieurs catégories :
- Facteurs maternels : Certaines conditions médicales chez la mère peuvent augmenter le risque de RCIU, notamment l'hypertension artérielle, le diabète sévère, le lupus érythémateux disséminé (LED), les maladies rénales et les maladies auto-immunes. Les femmes atteintes de maladies auto-immunes présentent un risque accru d’insuffisance ovarienne prématurée, ce qui peut diminuer leurs chances de devenir mères. De plus, les anticorps que ces femmes développent peuvent jouer un rôle dans le développement normal du placenta.
- Facteurs placentaires : Les lésions placentaires, qui entraînent une diminution des échanges nutritionnels et de l'apport en oxygène au fœtus, sont une cause fréquente de RCIU dysharmonieux. Cela peut survenir en cas de pré-éclampsie ou d'anomalies du placenta ou du cordon ombilical.
- Facteurs fœtaux : Les infections congénitales, les anomalies chromosomiques ou génétiques peuvent également entraîner un RCIU.
- Habitudes de vie : L'exposition de la mère à des toxiques comme le tabac est un facteur de risque connu. Le tabagisme altère la fécondité (hypoxie tissulaire et altérations endocriennes) et les différentes étapes de la conception. En période néonatale il existe un risque plus élevé de morbi-mortalité (prématurité, entérocolite nécrosante, détresse respiratoire) et par la suite de retard psychomoteur ou de paralysie cérébrale, dhypertension artérielle, de maladie coronarienne et de diabète de type 2. Le risque de mort subite du nourrisson est multiplié par 2. Il existe un lien entre limportance du tabagisme maternel et la profondeur du retard de croissance intra-utérin.
- Grossesses multiples : Les grossesses gémellaires sont plus susceptibles de présenter un RCIU en raison de la compétition pour les ressources nutritionnelles.
Maladies Auto-Immunes et Fertilité : Un Impact sur la Croissance Fœtale
Les maladies auto-immunes, où le système immunitaire attaque les propres tissus de l'organisme, peuvent affecter la fertilité et augmenter le risque de complications pendant la grossesse, y compris le RCIU. Voici quelques exemples :
- Lupus Érythémateux Disséminé (LED) : Cette maladie inflammatoire chronique peut affecter de multiples organes. Bien que la plupart des patientes aient de bons résultats en matière de gestation, elles présentent un risque accru de complications pendant la grossesse, telles que la pré-éclampsie, la naissance prématurée et le RCIU.
- Syndrome Antiphospholipides (SAP) : Cette maladie auto-immune est associée à des fausses couches à répétition et à un risque accru de complications thrombotiques pendant la grossesse.
- Sclérose en Plaques (SEP) : L'impact de la SEP sur la fertilité est controversé. Certaines études suggèrent une réserve ovarienne plus faible chez les femmes dont la SEP n'est pas contrôlée.
- Polyarthrite Rhumatoïde (PR) : Cette maladie inflammatoire chronique touche les jeunes en âge de procréer. Les symptômes s'atténuent généralement pendant la grossesse, mais ce n'est pas le cas pour toutes les patientes.
- Diabète Sucré Type 1 (DS1) : Chez les femmes, le DS1 peut entraîner des altérations de l'ovulation et une ménopause précoce, ainsi qu'un risque accru de complications pendant la grossesse, telles que la pré-éclampsie, les malformations congénitales et le RCIU.
- Thyroïdite de Hashimoto : Cette maladie auto-immune entraîne une diminution de la fonction thyroïdienne, ce qui peut affecter le bon fonctionnement de l'appareil reproducteur.
AMP et Risque de RCIU : Le Rôle de l'Empreinte Parentale
L'assistance médicale à la procréation (AMP) incluant FIV, ICSI, cryoconservation des embryons, transfert précoce ou tardif, a profondément transformé le traitement de l’infertilité et compte maintenant pour environ 2 % des naissances dans les « pays industrialisés ». Les études plus récentes suggèrent que l’AMP pourrait être responsable d’anomalies, notamment de la croissance fœtale. Ces pathologies impliquant des anomalies épigénétiques - et plus particulièrement de l’empreinte parentale - ont été rapportées chez les animaux ou les humains concernés par ces techniques d’aide médicale à la procréation. Cela inclut les syndromes de croissance excessive chez les ovins et les bovins : large offspring syndrome(LOS), et chez les humains les syndromes de Beckwith-Wiedemann (BWS) et d’Angelman (AS), mais aussi dernièrement les retards de croissances intra-utérins (RCIU) et plus particulièrement les patients présentant un syndrome de Silver Russell (SRS).
L’empreinte parentale est une modification épigénétique particulière, car elle touche un seul des 2 allèles et induit une différence de fonction entre les 2 allèles de séquence nucléotidique identique. Le contrôle épigénétique est représenté par l’ensemble des modifications non contenues dans la séquence nucléotidique de l’ADN (code génétique), mais qui sont cependant héritables, c’est-à-dire transmissibles lors de la mitose, et qui contrôlent l’expression des gènes. L’unité de base de l’organisation chromatinienne est représentée par le nucléosome constitué d’un octamère de protéines histones autour duquel s’enroule le brin d’ADN. La marque épigénétique la mieux connue est la méthylation de l’ADN au niveau d’îlots CpG (domaines d’ADN très riches en dinucléotides CG). Les modifications post-traductionnelles (acétylation, méthylation, etc.) des histones H3 et H4 ont aussi un rôle déterminant dans la régulation épigénétique.
Dans les désordres de l’empreinte parentale décrits après AMP, l’épimutation implique toujours une perte de méthylation, qu’il s’agisse de l’allèle maternel ou paternel. Enfin, si chez la majorité des patients, l’atteinte épigénétique est localisée à un seul locus soumis à empreinte, certains patients présentent des anomalies sur plusieurs loci. Comme la mise en place ou le maintien de l’empreinte génomique se situe lors de deux périodes critiques - la gamétogenèse et le développement précoce préimplantatoire du zygote -, ces données suggèrent que les procédures d’AMP pourraient interférer avec les mécanismes épigénétiques de l’empreinte génomique.
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Des études prospectives et à long terme de larges cohortes d’enfants nés après AMP sont donc nécessaires pour évaluer clairement ces risques.
Le code génétique d’une cellule ES, d’une cellule cardiaque, d’une cellule rénale…
L’empreinte parentale dite « différentielle », encore appelée « empreinte génomique », est un des aspects de la régulation épigénétique. Elle a été décrite d’abord pour un gène précis grâce à l’inactivation (knock out) du gène d’IGF-2 chez la souris. Pour la mutation du gène d’IGF-2, les souris hétérozygotes présentaient un retard de croissance à la naissance uniquement quand la mutation provenait de l’allèle d’origine paternelle. La croissance était normale en cas de transmission maternelle du gène muté. Les souris homozygotes, pour la mutation, ne présentaient pas de phénotype plus sévère que les souris hétérozygotes avec mutation de l’allèle paternel. Alors que les deux loci sont identiques quant à leur séquence nucléotidique (code génétique), ils sont donc fonctionnellement différents. L’expression est monoallélique et un seul des 2 allèles parentaux est exprimé, tandis que l’autre allèle reste silencieux. Alors que la grande majorité des gènes sont exprimés par les 2 allèles parentaux, moins de 1 % des gènes sont soumis à cette empreinte parentale. Ces 2 allèles ont subi des modifications épigénétiques différentes (méthylation, acétylation, etc.) selon leur origine parentale, aboutissant à l’expression ou à la non-expression d’un gène en fonction de cette origine parentale. Ces marques épigénétiques sont effacées dans les gamètes, puis apposées de façon différente en fonction du sexe de l’individu, lors de la maturation des gamètes. Après la fécondation, durant la période préimplantatoire, ces marques épigénétiques doivent être protégées d’une vague de déméthylation puis d’une reméthylation globale du génome.
Au cours de ces dernières années, plusieurs régions chromosomiques soumises à empreinte - donc fonctionnellement différentes en fonction de l’origine parentale - ont été décrites. Les gènes soumis à empreinte sont regroupés en plusieurs clusters sur le génome (6q24-27, 7q31-32, 11p15, 15q1113, etc.), suggérant un contrôle coordonné des gènes d’une région soumise à l’empreinte. Ces contrôles sont assurés par certaines régions méthylées différentiellement appelées « centres d’empreinte » (Imprinting Center Region : ICR) régulant l’expression monoallélique de plusieurs gènes dans une région donnée. Moins de 1 % des gènes sont soumis à l’empreinte parentale : un seul des 2 allèles parentaux est exprimé, tandis que l’autre allèle reste silencieux. Alors que la grande majorité des gènes sont exprimés par les deux allèles d’origine maternelle et paternelle, seulement environ 1 % des gènes sont soumis à l’empreinte et alors exprimés de façon monoallélique. Plusieurs gènes impliqués dans la croissance embryonnaire et fœtale sont soumis à l’empreinte génomique.
Il existe deux périodes critiques dans la mise en place ou le maintien de l’empreinte : la gamétogenèse et le développement précoce préimplantatoire du zygote. La reprogrammation majeure prend place dans les cellules germinales primordiales dans lesquelles l’empreinte est effacée et où leur totipotence est restaurée. Les marques de l’empreinte sont ensuite apposées durant la spermatogenèse ou l’ovogenèse en fonction du sexe. Après la fécondation, il existe une déméthylation globale du génome qui sera suivie d’une vague de méthylation de novo, mais dont les loci soumis à l’empreinte sont protégés.
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La perte de l’allèle d’origine maternelle, structurale dans 25 % des cas (isodisomie paternelle, c’est-à-dire perte de l’allèle maternel et duplication de l’allèle paternel) ou fonctionnelle par anomalie épigénétique ou épimutation (déméthylation au locus KCNQ1OT1 sur l’allèle maternel dans 60 % des cas ou gain de méthylation de la région ICR1/H19 sur l’allèle maternel dans 10 % des cas), engendre un syndrome de croissance excessive : le syndrome de Beckwith-Wiedemann (BWS), avec, en fonction de l’anomalie moléculaire, une surexpression d’IGF-2 (facteur de croissance), de KCNQ1OT1 (ARN non codant), l’extinction de H19(ARN non codant) et de CDKN1C(inhibiteur du cycle cellulaire). Enfin, dans 5 % des cas, une mutation de ce dernier gène peut être impliquée. Le BWS s’accompagne d’une croissance excessive fœtale (taille et poids de naissance) et postnatale, d’une viscéromégalie, d’une macroglossie, d’anomalies du développement telles qu’omphalocèle, hernie ombilicale ou hypertrophie hémicorporelle.
La mise en place ou le maintien de l’empreinte génomique se situe lors de deux périodes critiques : la gamétogenèse et le développement précoce préimplantatoire du zygote.
La gamétogenèse et la période précoce post-fécondation représentent des fenêtres critiques de perturbation de la mise en place de l’empreinte par des facteurs environnementaux. Une fréquence anormalement élevée d’AMP a été notée dans les séries de BWS, suggérant que celle-ci puisse avoir une incidence sur les anomalies de l’empreinte. Une fréquence anormalement élevée d’AMP a été également notée récemment dans les séries de patients SRS.
Dans les BWS, il s’agit d’une perte de méthylation de l’allèle maternel au niveau de la région centromérique ICR2 (KCNQ1OT). En revanche, c’est une déméthylation d’ICR1 de l’allèle paternel qui a été montrée dans le miroir clinique qu’est le SRS. La fréquence d’enfants issus d’AMP dans ces populations de BWS ou de SRS est plus élevée - respectivement 7,5 % et 4,9 % - que dans la population générale française (2 %).
D’autres pathologies d’empreinte associées à l’AMP ont été décrites, qu’il s’agisse, chez les animaux (ovins et bovins), de croissance excessive (large offspring syndrome [LOS]) avec perte de méthylation du DMR2 maternel du gène du récepteur de type 2 des IGF (localisé en 6q26 chez l’humain), ou, chez les humains, du syndrome d’Angelman avec perte de méthylation de l’ICR maternel de Snrpn (localisé en 15q11-13).
Dans les désordres de l’empreinte parentale décrits après AMP, l’épimutation implique toujours une perte de méthylation, qu’il s’agisse de l’allèle maternel ou paternel. Les causes à l’origine de ces anomalies d’empreinte ne sont pas connues. Il peut s’agir d’une des procédures de l’AMP aussi bien que de la stimulation ovarienne (la fin de la mise en place de l’empreinte de l’ovocyte se réalise lors de la période qui précède l’ovulation) ou de la cause de l’hypofertilité. Pour l’instant, les premières études n’ont pas pu imputer ces anomalies à une technique d’AMP particulière puisque ces anomalies d’empreinte ont été mises en évidence dans chacune. Il est donc important de procéder à des études prospectives sur de plus larges cohortes pour mieux définir les mécanismes mis en cause.
Enfin, si chez la majorité des patients, l’atteinte épigénétique est localisée à un seul locus soumis à empreinte, certains patients présentent des anomalies de méthylation sur plusieurs loci. Ces données suggèrent que les troubles de la méthylation de l’ADN survenant après la fécondation pourraient impliquer un (des) facteur(s) contrôlant en trans la régulation des marques de méthylation. Mais ces atteintes multilocus ont été également mises en évidence dans les cohortes de patients BWS et SRS issus de grossesses spontanées.
Parmi les pathologies épigénétiques d’empreinte telles que celles rencontrées chez les patients BWS et SRS, la prévalence de l’AMP est plus élevée que dans la population générale. Quelle est la procédure impliquée ? Les patients présentent une même anomalie épigénétique : une déméthylation d’un allèle d’origine maternelle pour les BWS et une déméthylation d’un allèle d’origine paternelle pour les SRS
Le défaut épigénétique des patients BWS nés d’AMP n’est pas réservé à la région 11p15. L’atteinte de plusieurs loci (BWS et SRS) est en faveur de l’implication d’un facteur intervenant en trans soit dans l’apposition, soit dans le maintien des marques d’empreinte.
Études sur la Méthylation de l'ADN et la PMA
Une étude américaine s’est intéressée aux variations de méthylation de l’ADN durant le premier trimestre de la grossesse après une PMA. L’analyse de tissus obtenus par biopsies de villosités choriales, par Illumina Infinium MethylationEPIC BeadChip array sur 866 836 sites de méthylation chez 112 patientes, a mis en évidence 3 sites de méthylation différentielle entre les grossesses spontanées et celles obtenues par FIV/NFIT. Ces sites de méthylation différentielle sont localisés au niveau de 3 régions géniques codant pour la mélanotransferrine (MFI2), une glycoprotéine de la surface cellulaire, l’apoptotic chromatin condensation inducer 1 (ACIN1) impliquée dans l’apoptose, et l’ankyrin repeat domain 17 (ANKRD17) impliquée dans la réplication de l’ADN.
De façon intéressante, aucune différence de méthylation n’a été observée en fonction de la technique de PMA (FIV versus NFIT). De ce fait, ces anomalies de méthylation seraient liées à l’infertilité elle-même ou aux traitements hormonaux utilisés, plutôt qu’à la technique de FIV.
Diagnostic et Suivi du RCIU
Le diagnostic du RCIU repose sur l'échographie obstétricale, qui permet de mesurer les différents paramètres de croissance du fœtus et de les comparer aux courbes de référence. Un Doppler ombilical peut également être réalisé pour évaluer la circulation sanguine entre la mère et le fœtus.
Le suivi du RCIU dépend de la sévérité du retard de croissance et de la cause sous-jacente. Il peut inclure des échographies régulières, une surveillance du rythme cardiaque fœtal et, dans certains cas, une hospitalisation.
Prévention et Prise en Charge
Bien qu'il ne soit pas toujours possible de prévenir le RCIU, certaines mesures peuvent réduire le risque :
- Adopter un mode de vie sain : Cela inclut une alimentation équilibrée, l'arrêt du tabac et de l'alcool, et une activité physique modérée.
- Surveiller les conditions médicales préexistantes : Les femmes atteintes de maladies chroniques doivent être étroitement suivies pendant la grossesse.
- Bénéficier d'un suivi prénatal régulier : Les examens prénataux permettent de détecter précocement les signes de RCIU et de mettre en place une prise en charge adaptée.
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