Introduction
Le cytomégalovirus (CMV) est un virus très répandu qui peut infecter l'homme. Sa transmission pendant la grossesse, à travers la barrière placentaire, suscite des inquiétudes en raison des risques potentiels pour le fœtus. Cet article explore la nature du CMV, son mode de transmission, son impact sur la barrière placentaire et les stratégies de diagnostic et de prévention.
Qu'est-ce que le Cytomégalovirus (CMV) ?
Le cytomégalovirus (CMV) est un virus ubiquitaire qui infecte uniquement l’Homme. Il appartient à la famille des Orthoherpesviridae. Son génome est constitué d'un ADN bicaténaire linéaire d’environ 240 000 paires de bases, ce qui lui permet d’avoir 35 à 40 protéines de structure et de coder plus de 200 protéines différentes. Il est composé de deux régions uniques, une longue que l’on nomme UL et une courte, que l’on nomme US (pour short). Le génome peut se circulariser dans la cellule grâce à des séquences répétées inversées terminales et constitue alors un épisome.
La nucléocapside est entourée d’une couche, appelée tégument, qui est composée d’un grand nombre de protéines. Les protéines virales qui le composent sont des protéines majoritairement phosphorylées ayant un rôle dans les premières étapes du cycle viral et/ou dans les étapes plus tardives. L’enveloppe est composée d’une double couche de phospholipides provenant des membranes cellulaires, et une douzaine de glycoprotéines transmembranaires virales y sont enchâssées.
Le cytomégalovirus a un tropisme pour de nombreux types cellulaires in vivo : fibroblastes, cellules épithéliales, cellules endothéliales, macrophages, monocytes ou encore des neurones. Au laboratoire, ce sont essentiellement des fibroblastes humains primaires ou immortalisés qui sont utilisés pour la culture in vitro. Le CMV n’infecte pas les cellules non humaines.
Le cycle de multiplication du CMV est lent (plusieurs jours) et l’effet cytopathique est un arrondissement et un élargissement important des cellules, ce qui lui a valu son nom (cyto- la cellule et megalo-grosse). Après l’entrée du virus dans la cellule, la nucléocapside est acheminée à la membrane nucléaire et le génome pénètre dans le noyau, où il se circularise. Les gènes viraux sont transcrits et traduits selon trois vagues successives et coordonnées : très précoce, précoce et tardive. La réplication du génome a lieu dans le noyau, grâce à l’ADN polymérase virale, selon le modèle du cercle roulant. Les nouveaux génomes viraux sont encapsidés dans le noyau, avec la participation du complexe terminase. L’acquisition de l’enveloppe virale définitive se fait dans le cytoplasme, au sein d’un compartiment d’assemblage suite à un remodelage majeur des membranes des organites. Le virus sort ensuite de la cellule par exocytose.
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Transmission du CMV et Risque de Passage Placentaire
Les infections sont endémiques et surviennent tout au long de l’année. La transmission du virus se fait par contact direct avec des fluides biologiques. Le CMV est présent dans le sang et excrété dans la salive, le mucus nasal, les sécrétions cervicovaginales, le sperme, les urines et le lait maternel. La transmission peut se faire au cours de la grossesse, par passage du CMV au travers de la barrière placentaire, suite à une virémie chez la femme enceinte.
L’infection à CMV est la plus fréquente des infections materno-fœtales. Ces infections peuvent passer inaperçues ou ressembler à un petit syndrome grippal. Le virus se transmet par contact direct avec les fluides corporels infectés, tels que la salive, l’urine, le sang, les larmes, le sperme et le lait maternel.
Dans le cas d’une primo-infection chez la femme enceinte, le virus est transmis au fœtus dans 30 % des cas. Dans le cas d’une réactivation ou d’une réinfection, le virus est transmis dans moins de 1 % des cas, car les virions présents dans le sang sont généralement neutralisés par le système immunitaire. La transmission materno-fœtale se fait par voie hématogène transplacentaire et augmente avec l’âge gestationnel (de 30 % au premier trimestre à 60 % au dernier trimestre).
Le rôle de la barrière placentaire
La barrière placentaire joue un rôle crucial dans la protection du fœtus contre les agents pathogènes présents dans la circulation maternelle. Cependant, le CMV peut franchir cette barrière, entraînant une infection congénitale.
Suite à l’implantation de l’œuf fécondé, la paroi de l’utérus (l’endomètre) est massivement infiltrée par une population spécifique de cellules immunitaires appelées cellules Natural Killer déciduales d’origine maternelle (dNK).
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Les fonctions de ces cellules immunes sont finement régulées durant la grossesse. Dans l’endomètre elles n’ont pas de fonction tueuse mais une fonction protectrice pour la bonne implantation de l’embryon. Les dNK libèrent des facteurs solubles qui aident l’embryon à s’implanter dans le tissu maternel. Elles contribuent aux échanges entre la mère et le fœtus et sont en contact direct avec le placenta. En fournissant un microenvironnement enrichi, les dNK sont donc des acteurs clés de la grossesse.
Les chercheurs ont pu observer des changements phénotypiques et fonctionnels des cellules dNK maternelles. Ces résultats suggèrent que les cellules dNK pourraient protéger le fœtus contre l’infection maternelle par le CMV et ouvrent de nouvelles voies pour l’élaboration de traitements.
Conséquences de l'infection congénitale à CMV
Les conséquences de l’infection congénitale varient en fonction du stade de développement du fœtus : retard de croissance intra-utérin (RCIU), malformations notamment cérébrales (calcifications intracrâniennes), voire mort in utero (MFIU). Le CMV représente, en l’absence de prophylaxie médicamenteuse, la première cause d’infection virale survenant dans les 6 premiers mois après une allogreffe de CSH , transplantation d’organe solide et chez les patients infectés par le HIV (virus de l’immunodéficience humaine) présentant un taux de lymphocytes T CD4 + très bas.
Le CMV est la deuxième cause de troubles auditifs, après les causes génétiques. Dans ces situations, la séquelle essentielle est la perte d’audition dans 5 % des cas. Parmi ces atteintes, et en fonction de la gravité, on retrouve : syndrome vestibulaire, surdité (unilatérale ou bilatérale, d’apparition progressive), retard de croissance, retard psychomoteur, troubles cognitifs, etc.
Diagnostic de l'infection à CMV
Le diagnostic n’est jamais clinique. Dans le cadre des infections materno-fœtales, des anomalies à l’échographie doivent faire rechercher la présence du CMV chez la femme enceinte, puis chez son fœtus. La détection ou la quantification du génome du CMV est réalisée par PCR (Polymerase Chain Reaction) en temps réel. La quantification du génome viral dans le sang permet de mesurer la charge virale.
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La recherche des IgG (immunoglobuline G) et des IgM contre le CMV se fait par une technique ELISA (Enzyme Linked Immuno-Sorbent Assay). La présence d’IgM spécifiques ne signe pas obligatoirement une primo-infection car elles peuvent aussi être présentes au cours d’une réactivation. La mesure de l’avidité des IgG est utilisée pour faire la distinction entre une primo-infection (avidité faible) et une infection ancienne (avidité forte). Un indice d’avidité élevé permet d’exclure une primo-infection récente.
Le statut sérologique des receveurs et des donneurs d’organes et de CSH est systématiquement recherché avant la greffe. Le dépistage systématique du CMV pendant la grossesse n’est pas recommandé actuellement. La recherche d’une séroconversion pourra être faite en cas de signes d’appel échographiques au cours du suivi de grossesse. Seules les primo-infections peuvent être diagnostiquées, par exemple si une future maman qui était négative il y a un mois devient positive. C’est en revanche beaucoup plus difficile en cas de réinfection.
Il n’y a pas de consensus sur la durée de la surveillance des femmes enceintes afin de s’assurer qu’elles n’ont pas été contaminées. On ne fait pas de biopsie du trophoblaste et d’amniocentèse en dehors du protocole de traitement si l’atteinte certaine au premier trimestre. Seule la recherche du CMV dans le liquide amniotique permet de confirmer le diagnostic chez le fœtus. Elle est proposée en cas de séroconversion ou de signes visibles à l’échographie.
Traitement et Prévention
Plusieurs antiviraux contre le CMV (ganciclovir, foscarnet…) inhibent l’activité de l’ADN polymérase virale pUL54. Le ganciclovir est un analogue nucléosidique de la guanosine qui doit être triplement phosphorylé (bioprécurseur) pour être actif et dont la première phosphorylation est faite par une enzyme virale pUL97. Le valganciclovir, une prodrogue à administrer par voie orale, est un ester L-valine du ganciclovir. Le foscarnet inhibe pUL54 sans phosphorylation préalable. Le maribavir cible la phosphotransférase pUL97, entraînant une accumulation des nucléocapsides dans le noyau. Le létermovir agit sur l’étape d’encapsidation du génome, en interagissant avec le complexe terminase (pUL56, pUL89 et pUL51).
Le ganciclovir par voie IV est utilisé en traitement d’attaque chez les personnes greffées immunodéprimées pendant 2 à 4 semaines. Un relai par le valganciclovir par voie orale pendant plusieurs mois réduit le risque de rechutes. En cas de résistance au ganciclovir (le plus souvent causée par mutation de la pUL97), le traitement se fait par foscarnet, également par voie IV. Le ganciclovir possède une toxicité hématologique importante (neutropénie) alors que le foscarnet est néphrotoxique. Le ganciclovir est tératogène et ne peut donc pas être administré à la femme enceinte.
En prophylaxie post-greffe d’organe, le valganciclovir est recommandé chez les patients CMV séronégatifs qui reçoivent un greffon provenant d’un donneur séropositif, car il y a un risque de primo-infection. Le létermovir est prescrit pour prévenir la réactivation du CMV après allogreffe de CSH. Le traitement préemptif est associé à la mesure régulière de la charge virale pendant plusieurs mois après la greffe. Si la charge virale franchit un certain seuil, un traitement antiviral sera instauré. Le traitement de première intention est le ganciclovir.
Il n’y a pas de vaccination disponible contre le CMV. Une sérologie systématique chez la femme enceinte n’est pas recommandée actuellement. Le statut vis-à-vis du CMV des patients en attente de greffe et des greffons est, en revanche, toujours recherché. Des traitements prophylactiques sont possibles en fonction de la greffe et du risque pour le patient.
En cas de séroconversion à CMV pendant la grossesse, un traitement préventif de la transmission materno-fœtale doit être proposé dès le diagnostic de l’infection maternelle : valaciclovir 2 g quatre fois par jour. Ce traitement réduit le taux de transmission de l’ordre de 60 %. En cas d’amniocentèse négative, la surveillance échographique peut être allégée.
En l’absence de traitement efficace, la prévention et l’information sont très importantes. Les femmes enceintes doivent notamment garder à l’esprit que même si elles ont eu le CMV par le passé, une réactivation du virus ou une réinfection (toutes deux difficiles à dépister) sont possibles.
Respectez des règles d’hygiène simples, assez proches de celles recommandées lors d’épidémies de grippe ou de gastro.
Mesures de prévention vis-à-vis des infections à risque fœtal
- Cytomégalovirus (CMV) : L’information sur les mesures d’hygiène doit quand même être faite.
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