La reproduction sexuée est un processus fondamental qui permet à l'espèce humaine de se perpétuer. Au cœur de ce processus se trouvent la méiose et la fécondation, deux mécanismes complexes qui assurent à la fois la stabilité du nombre de chromosomes et la création de diversité génétique. Cet article explore en détail ces processus, leurs implications et les anomalies potentielles qui peuvent survenir.
Les acteurs principaux : Gamètes et Chromosomes
Notre corps a un temps de vie limité, mais la reproduction permet à l’espèce de se perpétuer. Ce sont les cellules de la lignée germinale (les gamètes) qui réalisent la reproduction sexuée. Les gamètes, ovules et spermatozoïdes, sont les uniques cellules humaines qui n’ont pas 46 chromosomes, mais la moitié : 23 chacun. Cette réduction du nombre de chromosomes est essentielle pour maintenir le nombre correct de chromosomes après la fécondation.
La Méiose : Division Cellulaire Spécialisée
La méiose est une succession de deux divisions cellulaires, précédées d'un doublement de la quantité d'ADN, permettant la formation de gamètes haploïdes (n chromosomes) à partir de cellules diploïdes (2n chromosomes). Elle précède alors la fécondation, mais il existe des espèces chez lesquelles c'est la méiose qui suit la fécondation. La méiose se produit chez certains champignons chez qui l'essentiel du cycle cellulaire est haploïde.
Méiose I : La Division Réductionnelle
La première division de méiose est une division dite réductionnelle. À la fin de cette division, on aboutit à deux cellules à n chromosomes. Une division réductionnelle est une division qui modifie la ploïdie de la cellule-mère. La première division de méiose est une division réductionnelle, on passe d'une cellule-mère diploïde à deux cellules-filles haploïdes.
Prophase I : Les chromosomes se condensent et deviennent visibles en microscopie. À ce stade, il y a 23 paires de chromosomes à 2 chromatides qui vont s'apparier. La structure formée pour ces chromosomes se nomme un bivalent ou une tétrade. La membrane nucléaire disparaît. C'est au cours de cette phase que se produit le crossing-over, un échange de fragments chromosomiques entre les chromosomes d'une même paire, aboutissant à des combinaisons alléliques nouvelles.
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Métaphase I : Les centromères de chromosomes se disposent de part et d'autre de la plaque équatoriale qui divise la cellule en deux.
Anaphase I : Les paires de chromosomes homologues se séparent et migrent indépendamment vers les pôles opposés de la cellule. C'est le brassage interchromosomique.
Télophase I : Les chromosomes sont maintenant aux pôles de la cellule et l'enveloppe nucléaire se reforme chez certaines espèces. Ensuite, la cellule se divise au niveau de la plaque équatoriale, c'est la cytodiérèse ou cytocinèse. On obtient deux cellules filles haploïdes.
Méiose II : La Division Équationnelle
La seconde division de méiose se déroule directement après la première, sans réplication, avec une enveloppe nucléaire qui disparaît à nouveau en fonction des espèces. La deuxième division de méiose est une division dite équationnelle car on part de deux cellules-mères (issues de la première division de méiose) à n chromosomes à 2 chromatides, pour obtenir 4 cellules-filles à n chromosomes à 1 chromatide, les cellules-mères et les cellules-filles sont donc toutes haploïdes. Une division équationnelle est une division qui conserve la ploïdie de la cellule-mère.
Prophase II : Les chromosomes se recondensent. Cette phase est très rapide car les chromosomes se sont peu décondensés à la fin de la première division. À ce stade, on a deux cellules à n chromosomes à 2 chromatides.
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Métaphase II : Les centromères des chromosomes s'alignent sur la plaque équatoriale.
Anaphase II : Les chromatides des chromosomes se séparent et migrent aux pôles opposés de la cellule.
Télophase II : La cellule subit la cytodiérèse ou cytocinèse. On obtient quatre cellules à n chromosomes à 1 chromatide.
La Fécondation : Rencontre et Fusion des Gamètes
La fécondation correspond à la rencontre entre le gamète mâle (spermatozoïde) et le gamète femelle (ovocyte). Il s’agit de deux cellules très différentes : l’une est très mobile, l’autre l’est peu et son cytoplasme formera le cytoplasme du zygote issu de la fusion des deux cellules. Pour souligner cette différence, on parle d’anisogamie. Des mécanismes de reconnaissance et d’activation mutuelle permettent à ces cellules d’interagir, de fusionner et de mettre en commun leur matériel génétique.
La fécondation correspond à la réunion des gamètes de deux individus, de la même espèce, de sexe opposé. Elle se fait par fusion des gamètes (plasmogamie). Les noyaux haploïdes de chaque gamète, appelés pronuclei, fusionnent : c'est la caryogamie, ce qui forme le zygote diploïde, aussi appelé cellule-œuf. La fécondation permet au zygote de retrouver la diploïdie caractéristique de son espèce. Ainsi, l'espèce conserve son nombre de chromosomes au cours des reproductions sexuées : il y a conservation de la formule chromosomique de génération en génération. La caryogamie est la fusion des pronuclei (les noyaux des gamètes). Le zygote est la cellule obtenue par la fécondation. Elle marque le retour à la diploïdie.
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Le Parcours du Spermatozoïde
Un spermatozoïde éjaculé ne pourra pas directement féconder un ovocyte. Des modifications induites par les voies génitales femelles (utérus et surtout oviducte) doivent avoir lieu. C’est la capacitation. Les propriétés membranaires sont alors modifiées avec une perte de cholestérol membranaire et une concentration à l’avant de l’acrosome des radeaux lipidiques membranaires importants pour la fécondation. Il y a hyperactivation de la nage liée à une entrée de Ca2+ dans le cytoplasme qui aboutit à la phosphorylation et à l’activation des dynéines flagellaires. Des récepteurs spermatiques sont démasqués (perte des glycosides de surface ajoutés dans l’épididyme qui bloquent les récepteurs aux protéines de la zone pellucide de l’ovocyte). Les microfilaments d’actine sont réorganisés ce qui est essentiel pour la future réaction acrosomiale.
C’est au sein de l’oviducte que la nage flagellaire devient cruciale. Les spermatozoïdes ont besoin de mécanismes de navigation pour nager dans la bonne direction. Ces mécanismes de navigation reposent sur des signaux biochimiques et biophysiques externes. Les spermatozoïdes sont guidés par un gradient de température (thermocline de 2°C) le long de l’oviducte (de l’entrée à la région appelée ampoule où a lieu la fécondation). Les spermatozoïdes capacités sont très sensibles aux variations de température et ils sont capables de détecter un gradient de 0,014°C par millimètre ! Sur la membrane plasmique du spermatozoïde, un canal calcique activable par la progestérone appelé CatSper stimule la nage flagellaire. Sachant que les cellules de la corona radiata entourant l’ovocyte sécrètent de la progestérone, cela permet d’expliquer la chémoattraction des spermatozoïdes. Les cellules entourant l’ovocyte sécrètent également la protéine CRISP1 qui se lie aussi à CatSper. Il modulerait la nage des spermatozoïdes à proximité du l’ovocyte et des cellules environnantes pour la rendre plus efficace. Seuls 200 spermatozoïdes environ finiront par atteindre l’ovocyte.
La Réaction Acrosomiale et la Fusion des Membranes
La réaction acrosomiale est une exocytose dépendant du Ca2+ qui permet au spermatozoïde d’excréter le contenu de son acrosome. Cette réaction libère des enzymes notamment la hyaluronidase qui permet au spermatozoïde de se frayer un chemin à travers la corona radiata et la zone pellucide. La fusion des membranes plasmiques des 2 gamètes est initiée par l’interaction de IZUMO sur la membrane plasmique du spermatozoïde et de JUNO sur celle de l’ovocyte. Depuis récemment, on sait que des mitochondries de la pièce intermédiaire du spermatozoïde passent dans le cytoplasme de l’ovocyte mais elles sont éliminées par autophagie. La transmission uniquement maternelle des mitochondries est ainsi préservée.
Diversité Génétique : Le Fruit des Brassages
Les nouveaux individus sont différents physiquement de leurs parents, ainsi que de leur fratrie, mais ils possèdent tout de même le même nombre de chromosomes. Ce constat s'explique par le mécanisme de formation des gamètes (qui sont les cellules sexuelles, haploïdes) : la méiose, qui au cours de ses deux divisions successives permet une grande variété de gamètes possibles à partir du génome parental grâce aux brassages intra et interchromosomiques. Lors de la fécondation, deux gamètes se réunissent, et ainsi se multiplient les possibilités d'un nouvel individu unique.
Brassage Interchromosomique
Le brassage interchromosomique correspond à la migration aléatoire des chromosomes homologues aux pôles opposés de la cellule au cours de l'anaphase I de la méiose. Il aboutit à une grande diversité de gamètes. Cette grande diversité, est le fruit de la disposition aléatoire des chromosomes des paires homologues lors de la métaphase I. Au cours de l'anaphase I de la méiose, les chromosomes homologues se séparent aléatoirement et migrent indépendamment les uns des autres vers les pôles opposés de la cellule. Il y a ainsi pour chaque paire d'homologues deux possibilités de migration en fonction de la disposition des homologues lors de la métaphase I. Chaque homologue porte les mêmes gènes mais une combinaison allélique différente. Chaque être humain possédant 23 paires de chromosomes, il y a donc une quantité presque infinie de gamètes possibles.
Brassage Intrachromosomique
Intra signifiant "dans", le brassage intrachromosomique se produit donc à l'intérieur des paires des chromosomes homologues. Le brassage intrachromosomique est un échange de fragments chromosomiques entre les chromosomes d'une même paire. Ce brassage aboutit à des combinaisons alléliques nouvelles lors de la formation des gamètes. Au cours de la prophase I, les chromosomes se condensent et s'apparient. Les chromosomes homologues s'enjambent et parfois ils cassent. Les fragments sont alors "recollés", soit à leur chromosome d'origine, soit à l'autre chromosome de la paire. C'est ce qu'on appelle le crossing-over ou enjambement. Le crossing-over ou enjambement est l'échange de fragments entre chromosomes homologues, au cours de la prophase I de méiose. C'est le mécanisme à l'origine du brassage intrachromosomique. Ce crossing-over permet d'aboutir à des chromosomes recombinés. Ces combinaisons alléliques sont différentes des combinaisons parentales. C'est pour cela que l'on parle de brassage intrachromosomique.
Anomalies de la Méiose et Impact sur la Fertilité
Cependant, des réarrangements génétiques ou des erreurs peuvent se produire au cours de la méiose : le crossing-over permet de nouvelles combinaisons alléliques ; d'autre part, des duplications à l'origine des familles multigéniques ; enfin des mouvements anormaux de chromosomes peuvent aboutir à des maladies génétiques. Les anomalies dans la méiose chez les patients atteints de stérilité sont de 4 à 8 %. Mais ce taux peut augmenter jusqu’à 18 % dans les cas d’hommes ayant des décomptes spermatiques très bas, comme c’est le cas de l’oligozoospermie. Dans l’étude de Instituto Bernabeu, sur 300 patients atteints de stérilité ou d’infertilité, la présence d’anomalies méiotiques a atteint 20,4 % dans les cas d’Oligoasthénotératozoospermie sévère (diminution de la concentration et du pourcentage des spermatozoïdes mobiles) et 18 % chez les patients atteints d’asthénotératozoospermie (spermatozoïdes ayant une faible mobilité et souffrant d’altérations morphologiques).
Depuis le début des années 80, les études sur la méiose sont inclues dans les protocoles d’étude sur l’infertilité masculine. Au cours d’une brève intervention chirurgicale sous sédation légère et en ambulatoire (pas besoin d’hospitalisation), nous réalisons une petite incision dans le testicule pour prélever un petit morceau de tissu pour une analyse génétique postérieure. Les points de suture sont résorbables (ils tombent seuls sans besoin de les enlever). Une fois l’intervention terminée le patient peut rentrer chez lui. Ces altérations n’ont pas de traitement et présentent un mauvais pronostic de fertilité pour ceux qui en souffrent. Cela ne signifie pas que les individus qui en souffrent ne peuvent pas produire un pourcentage minimum de spermatozoïdes normaux au niveau chromosomique mais il n’existe aucune technique qui nous permettent de séparer les spermatozoïdes équilibrés des ceux qui ne le sont pas. Ce qui entraine que normalement, nous obtiendrons un pourcentage élevé d’embryons non viables. L’étude méiotique nous permet d’observer et d´’évaluer la composition et la classification des chromosomes lors des différentes étapes de formation des spermatozoïdes d’une manière plus complète qu’un FISH spermatique conventionnel. Cette étude est généralement indiqué lorsque l’on observe des paramètres séminaux anormaux étant donné que les anomalies miotiques sont plus fréquentes lorsque la qualité du sperme est pire. Ce qui arrive dans les cas d’oligoasthénotératozoospermie (OAT) sévères, dans lesquels la concentration, la mobilité et la morphologie des spermatozoïdes sont altérés.
Non-disjonction et Aneuploïdies
Au cours de l'anaphase I, il peut arriver que les chromosomes homologues d'une même paire ne se disjoignent pas. Au cours de l'anaphase II, il peut arriver que les chromatides d'un même chromosome ne se séparent pas. La fécondation entre un gamète normal et un gamète portant un chromosome supplémentaire aboutit à un zygote porteur d'une trisomie. La trisomie est une maladie génétique due à la présence de trois chromosomes au lieu d'une paire. Cette maladie est causée par une non-disjonction des chromosomes homologues au cours de l'anaphase I de la méiose, ou de la non-disjonction des chromatides au cours de l'anaphase II de la méiose. Le syndrome de Down, est une trisomie 21, donc due à la présence de 3 chromosomes 21 au lieu de 2. S'il y a fécondation entre un gamète normal (apportant 23 chromosomes dans l'espèce humaine) et un gamète anormal (n'apportant que 22 chromosomes, il manque un représentant d'une paire d'origine), cela aboutit à un zygote porteur d'une monosomie. La monosomie est une maladie génétique due à la présence d'un seul chromosome au lieu d'une paire. Cette maladie est causée par une non-disjonction des homologues au cours de l'anaphase I de la méiose, ou de la non-disjonction des chromatides au cours de l'anaphase II de la méiose.
Crossing-over Inégaux
Au cours du crossing-over, les fragments de chromosomes homologues ne sont pas toujours de la même taille ; on parle alors de crossing-over inégaux. Les duplications de gènes associées aux mutations de ces derniers sont le mécanisme à l'origine de l'apparition des familles multigéniques.
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