Introduction
Le diéthylstilbestrol (DES), commercialisé sous le nom de Distilbène et d'autres appellations, est un œstrogène de synthèse qui a été largement prescrit aux femmes enceintes entre les années 1940 et 1970. Initialement présenté comme un médicament miracle pour prévenir les fausses couches, il s'est avéré être à l'origine de graves problèmes de santé pour les enfants exposés in utero, en particulier les filles. Cette affaire a marqué l'histoire de la médecine et a soulevé des questions importantes sur la sécurité des médicaments pendant la grossesse et la nécessité d'une surveillance à long terme des populations exposées.
Genèse et Prescription du DES
La découverte d'un œstrogène de synthèse
À la fin des années 1930, le chimiste anglais Charles Dodds conçoit le diéthylstilbestrol (DES), le premier œstrogène de synthèse. Cette molécule suscite de grands espoirs, notamment pour prévenir les fausses couches.
La théorie d'OW Smith et la prescription généralisée
Dans les années 1940, le biologiste américain OW Smith élabore la thèse selon laquelle une baisse du taux d'œstrogène dans les urines des femmes enceintes serait responsable des fausses couches. Il préconise alors d'administrer du DES à toutes les femmes enceintes rencontrant des difficultés, afin de créer un « environnement maternel » optimal. Des centaines de firmes pharmaceutiques s'emparent du DES et le commercialisent dans la plupart des pays développés. Aux États-Unis, 4 millions de femmes seront ainsi traitées, de la fin des années 1940 jusqu'en 1971.
Premiers doutes sur l'efficacité du DES
Dès 1953, une étude du gynécologue de Chicago, Dieckmann, jette le doute sur l'efficacité du traitement. Il organise une cohorte de 1646 femmes enceintes et administre à la moitié d'entre elles du DES. Les résultats ne montrent aucun avantage à la prise de DES.
Les Effets Néfastes du DES
La découverte du lien avec l'adénocarcinome vaginal à cellules claires (ACC)
En 1971, A.L. Herbst, médecin à Boston, constate que sept jeunes femmes de la région, âgées de 15 à 22 ans, ont déclaré un adénocarcinome vaginal à cellules claires (ACC), un cancer rarissime à cet âge. Or, six des mères de ces jeunes femmes ont été traitées pendant leur grossesse au DES.
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L'interdiction du DES et la reconnaissance des problèmes de fertilité
La publication de Herbst fait grand bruit et la Food and Drug Administration interdit très rapidement, en 1971, la prescription de DES aux femmes enceintes. Une décision qui ne sera adoptée en France qu'en 1977. Au milieu des années 1970, les filles DES américaines entrent en âge de faire des enfants et l'équipe de Herbst constate que la moitié d'entre elles rencontrent des problèmes : fausses couches au premier trimestre et surtout grossesses extra-utérines, fausses couches tardives (4e et 5e mois), accouchements prématurés… seulement 50% d'entre elles arrivent à mener à terme une grossesse. Les examens gynécologiques révèlent alors des anomalies de l'appareil génital : anomalies du col de l'utérus, des trompes, du corps utérin.
Témoignages et description des utérus DES
Marie Darrieussecq, écrivain et marraine de l'association Réseau DES France, décrit les utérus DES comme étant petits, de la taille d'une cerise, avec un col effacé et une cavité en forme de tortillon. Elle souligne que ces utérus peuvent pourtant porter des enfants, même s'ils sont mal fichus.
Les Conséquences Transgénérationnelles du DES
Les risques pour les filles DES (2ème génération)
Les filles DES présentent un risque accru de :
- Malformations génitales
- Problèmes d'infertilité
- Grossesses compliquées (fausses couches, grossesses extra-utérines, accouchements prématurés)
- Cancers du col de l'utérus, du vagin et du sein
Les risques pour les garçons DES (2ème génération)
Bien que moins étudiés, les garçons DES peuvent présenter des problèmes d'infertilité.
Les risques pour la troisième génération
Cinq études américaines montrent chez les garçons une augmentation de la fréquence de l'hypospadias (orifice de l'urètre situé sur la face inférieure de la verge). A l'inverse, il n'a pas été constaté de malformation de l'appareil génital chez les petites filles. Une étude menée par l'association DES France révèle des doutes autour des répercussions possibles sur les petits-enfants de femmes ayant pris du Distilbène, notamment un nombre élevé de naissances sans utérus chez les filles.
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Surveillance et Prévention
Un frottis annuel est recommandé aux filles DES. La question se pose d'une éventuelle deuxième vague de cancers lorsque ces femmes parviendront à des âges plus avancés. Concernant la troisième génération, une surveillance attentive est nécessaire pour détecter d'éventuelles malformations ou problèmes de fertilité.
Aspects Juridiques et Indemnisation des Victimes
La difficulté de prouver le lien de causalité
Dans l'affaire du Distilbène, les victimes rencontrent beaucoup d'obstacles pour faire reconnaître le préjudice et obtenir des indemnités. Lors de toute action en justice, c'est à la victime d'apporter la preuve de ce qu'elle avance. Or, dans le contentieux du Distilbène, l'administration de la preuve de la prise de médicament par la mère est loin d'être aisée. Les ordonnances ou les certificats du médecin datent et n'ont souvent pas été conservés. Par ailleurs, pour obtenir la réparation d'un préjudice, toute victime doit démontrer que celui-ci présente un lien de cause à effet. Là encore, la complexité des effets attachés au DES et l'existence d'autres causes possibles rendent difficile la preuve de ce lien de causalité.
Les procès et les condamnations des laboratoires
Plusieurs procès ont été intentés contre les laboratoires pharmaceutiques ayant commercialisé le DES. En France, le tribunal de grande instance de Nanterre a reconnu la responsabilité du laboratoire belge UCB, qui a commercialisé ce médicament. UCB a été condamné à dédommager deux jeunes femmes atteintes d'un cancer de l'utérus et du vagin. La cour d'appel de Paris a confirmé la condamnation des laboratoires UCB Pharma et Novartis, qui ont commercialisé le diéthylstilbestrol (Distilbène) jusqu'à son interdiction en 1977.
Le renversement de la charge de la preuve
La Cour de cassation a rendu un arrêt qui, indirectement, reconnaît le Distilbène comme cause d'un cancer du vagin, alors même que la preuve formelle de la prescription de ce médicament ne pouvait pas être fournie par la plaignante. Une expertise médicale déterminant que le cancer est bien provoqué par l'exposition in utero à la molécule suffit. Pour le cas examiné, il revient désormais aux deux laboratoires qui commercialisaient le médicament de démontrer que leur produit n'est pas celui qui a entraîné la maladie.
Le DES : un tournant dans l'histoire de la pharmacovigilance
L'affaire du Distilbène a permis de sensibiliser le corps médical aux risques encourus par l'embryon puis le fœtus lors de la prescription de médicaments durant la gestation - tout particulièrement dans les trois premiers mois de la grossesse. Enfin, l'histoire du DES a montré, avant l'apparition du sida, combien l'apport des malades est important en médecine. Car les associations (la première association DES Action USA a été créée en 1975) ont joué un rôle majeur dans la diffusion de l'information et dans la sensibilisation des autorités, du corps médical et de la recherche.
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Alternatives et précautions actuelles
Antibiotiques et risque de fausse couche
Une récente étude cible certains antibiotiques, administrés durant les premières semaines de grossesse, qui pourraient être à l'origine d'une fausse couche. La nitrofurantoïne n'entraîne pas d'augmentation du risque de fausse couche et serait donc à privilégier pour traiter les infections urinaires en début de grossesse. Les auteurs soulignent que ces résultats ne doivent surtout pas entraîner l'arrêt des prescriptions d'antibiotiques dans les situations où ils sont nécessaires. Des études ont en effet démontré que leur usage réduit le risque de prématurité et de faible poids à la naissance. Mais certaines classes d'antibiotiques devraient être évitées autant que possible, pour privilégier des médicaments sans impact sur le risque de fausse couche.
Mifépristone et interruption de grossesse
La mifépristone est un médicament utilisé pour l'interruption médicamenteuse de grossesse. Elle peut entraîner des effets indésirables, tels que des métrorragies, des infections et, dans de rares cas, des complications graves. Des précautions doivent être prises chez les patientes souffrant de troubles hémostatiques ou d'insuffisance surrénale. L'administration concomitante de mifépristone avec certains médicaments peut modifier son efficacité ou augmenter le risque d'effets indésirables.
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