Leucodystrophie chez le bébé : Symptômes clés, diagnostic précoce et traitements indispensables

La leucodystrophie est un terme générique désignant un groupe de maladies génétiques rares qui affectent la substance blanche du cerveau, c'est-à-dire la zone contenant les gaines de myéline entourant les prolongements des neurones. La myéline, riche en lipides, est essentielle à la conduction du signal nerveux. Dans certains cas de leucodystrophie, la myéline de l’organisme a du mal à se former, à se développer ou à se maintenir dès l’enfance. Quand elles ne sont pas détectées à temps, ces différentes anomalies entraînent une paralysie progressive des fonctions neuro-motrices jusqu’à un état critique, voire létal. Il est de ce fait déterminant de diagnostiquer cette maladie le plus tôt possible.

Qu'est-ce que la leucodystrophie ?

Le terme leucodystrophie désigne un ensemble de maladies génétiques affectant le système nerveux central (le cerveau et la moelle épinière), plus particulièrement la substance blanche. Cette substance blanche renferme une protéine essentielle pour la protection des neurones, la myéline. Toutes les leucodystrophies sont caractérisées par une altération de la myéline.

Les leucodystrophies représentent une famille d’une centaine de maladies génétiques rares dont le point commun est d’affecter la substance blanche du cerveau, c’est-à-dire la zone du cerveau contenant les gaines de myéline entourant les prolongements des neurones.

Types de leucodystrophies

Il existe différents types de leucodystrophies, classés en fonction de la manière dont la myéline est affectée :

Leucodystrophies hypomyélinisantes: La myéline est produite en quantité insuffisante dès la naissance.
Leucodystrophies démyélinisantes: La myéline est produite en quantité suffisante, mais elle est détruite.
Leucodystrophies peroxysomales: Impliquent un mauvais fonctionnement des enzymes du peroxysome.
Leucodystrophies lysosomales: Impliquent un mauvais fonctionnement des enzymes du lysosome.
Leucodystrophies cavitaires: Caractérisées par une atteinte diffuse de la substance blanche du cerveau visible à l’IRM.
Leucodystrophies indéterminées: Celles dont on n’a pas encore identifié le gène responsable.

Causes des leucodystrophies

Les leucodystrophies sont majoritairement des maladies génétiques. Plus de 200 gènes ont été identifiés comme impliqués dans ces maladies. Ces gènes codent pour des protéines ayant un rôle clé dans la synthèse, le maintien ou la fonction de la myéline.

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La transmission de la maladie peut se faire de différentes manières :

Un mode de transmission autosomique récessif lorsque les deux parents sont porteurs de la maladie et transmettent la mutation à l’enfant.
Anomalie du chromosome X : plusieurs leucodystrophies sont liées à des anomalies sur le chromosome X. Les hommes porteurs sont malades car ils n'ont qu'un seul chromosome X, les femmes ne sont pas malades ou peu malades car elles compensent avec leur deuxième chromosome X. Elles sont dites "transmettrices ou porteuses".
La forme dominante : L'un des deux parents est malade mais présente peu de symptômes. La maladie peut se transmettre à l'un des enfants qui exprimera des symptômes plus importants.
La mutation de novo : un enfant présente une anomalie génétique alors qu'aucun des deux parents n'est porteur de l'anomalie dans l'analyse de leur sang.

Symptômes de la leucodystrophie chez le bébé

Les symptômes de la leucodystrophie peuvent varier en fonction du type de leucodystrophie, de l'âge d'apparition et de la gravité de la maladie. Cependant, certains symptômes sont communs à de nombreuses formes de leucodystrophie chez le bébé :

Retard de développement: Les bébés atteints de leucodystrophie peuvent avoir du mal à atteindre les étapes de développement normales, comme s'asseoir, ramper ou marcher.
Problèmes moteurs: Les leucodystrophies peuvent entraîner une faiblesse musculaire, une spasticité (raideur musculaire) et des difficultés de coordination. Le plus souvent elle se manifeste par une hypotonie dans la petite enfance et progresse vers la spasticité au fil du temps. Cela peut conduire à une déficience motrice : d’une diplégie spastique légère à une quadriplégie spastique sévère qui limite le mouvement intentionnel.
Troubles de l'alimentation: Les bébés atteints de leucodystrophie peuvent avoir des difficultés à téter, à avaler ou à manger. En outre, le dysfonctionnement moteur peut entraver de façon significative les fonctions vitales, y compris la déglutition, la mastication et dans certains cas la respiration.
Crises d'épilepsie: Certaines formes de leucodystrophie peuvent provoquer des crises d'épilepsie.
Perte de la vision ou de l'audition: Certaines leucodystrophies peuvent affecter les nerfs optiques ou auditifs, entraînant une perte de la vision ou de l'audition.
Changements de comportement: Les leucodystrophies peuvent entraîner des changements de comportement, tels que l'irritabilité, l'agitation ou la léthargie.
Troubles cognitifs: Au fil du temps, les leucodystrophies peuvent entraîner des troubles cognitifs, tels que des difficultés d'apprentissage, de mémoire et de raisonnement. Selon les maladies, des troubles du mouvement extrapyramidaux (par exemple, dystonie et / ou dyskinésies) peuvent être présents, une ataxie, des convulsions, et des retards dans le développement ou des perturbations cognitives au fil du temps.

Chez les plus petits, les troubles sont avant tout moteurs, les enfants n'apprennent pas à marcher, à se tenir assis, à tenir leur tête ou perdent les apprentissages acquis.

Exemple spécifique : Leucodystrophie métachromatique (LDM)

La Leucodystrophie métachromatique (LDM) est une maladie lysosomale de la famille des lipidoses. C’est une maladie génétique héréditaire. Cette pathologie se manifeste soit dans l’enfance, dans l’adolescence et plus rarement à l’âge adulte. La leucodystrophie métachromatique (LDM) est une maladie génétique autosomale récessive. C’est-à-dire qu’elle se développe lorsque les deux parents transmettent les gènes défectueux à l’origine de cette maladie à leurs enfants. La leucodystrophie métachromatique affecte principalement le système nerveux central (cerveau et moelle épinière) entraînant une atteinte neurologique et une perte de la motricité.

La leucodystrophie métachromatique est un type de trouble du stockage lysosomal aussi appelé sphingolipidose. Des sphingolipidoses se développent lorsque les personnes n’ont pas les enzymes nécessaires à la dégradation (métabolisme) des sphingolipides, qui sont des composés protégeant la surface cellulaire et remplissant certaines fonctions dans les cellules.

Cause: La leucodystrophie métachromatique (LDM) est causée par des mutations dans le gène ARSA, qui est situé sur le chromosome 22 (en 22q13.31). Ce gène code pour l’arylsulfatase A, une enzyme située dans le lysosome des cellules. Mal dégradées, ces molécules lipidiques s’accumulent dans la substance blanche du cerveau et la moelle épinière, les nerfs, les reins, la rate et d’autres organes. Elles touchent en particulier les cellules responsables de la production de myéline, la substance qui isole les fibres nerveuses. Cette accumulation entraîne une démyélinisation. La démyélinisation est la destruction des tissus enveloppant les nerfs, appelés gaine de myéline. Mais si la gaine de myéline est lésée, les nerfs ne conduisent pas correctement les impulsions électriques et les informations au niveau des neurones.

La gravité des symptômes et le taux de progression de la maladie peuvent varier considérablement, en fonction des mutations spécifiques dans le gène ARSA et de la manière dont elles affectent la production d’arylsulfatase A.

Formes de LDM: Il existe plusieurs formes de LDM, (infantiles, juvénile et adulte) qui sont généralement classées en fonction de l’âge d’apparition des symptômes. Il a été démontré une certaine corrélation entre le génotype des patients atteints de leucodystrophie métachromatique, l’apparition et la sévérité des symptômes. En fonction de la mutation, deux grands groupes de patients peuvent être définis. Les porteurs de l’allèle « O » qui présentent à une activité enzymatique extrêmement faible, quasi nulle. Et les porteurs de l’allèle « R » qui présentent à une activité enzymatique résiduelle. Les patients porteurs de 2 allèles « O » (dit homozygote) vont avoir un niveau d’activité enzymatique ARSA très faible et une accumulation lipidique importante. Les patients porteurs à la fois d’un allèle « O » et d’un allèle « R », vont avoir une partie de l’activité compensé par le « R ».

La gravité des symptômes et le taux de progression de la maladie peuvent varier considérablement d’un patient à un autre mais des tableaux cliniques peuvent être présentés. La forme infantile précoce, qui est la plus courante et la plus sévère, commence généralement dans la première année de vie. La forme infantile tardive commence généralement entre 1 et 2 ans. La forme juvénile et adulte commence généralement dans l’enfance ou à l’adolescence, mais peut parfois ne pas apparaître avant l’âge adulte.

Un sous-type de leucodystrophie métachromatique se caractérise par une régression psychomotrice progressive avec un début entre l'âge de 30 mois et 16 ans, commençant souvent par des troubles du comportement ou une détérioration des performances scolaires. Les autres manifestations sont l'ataxie, les troubles de la marche, la réduction des réflexes tendineux profonds, la spasticité, les crises d'épilepsie, la paralysie, la démence et la perte de la parole, de la vision et de l'audition, pour aboutir in fine à une perte totale des capacités motrices et cognitives et à la décérébration.

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Diagnostic de la leucodystrophie

La rareté de cette maladie et la grande variété de ses manifestations rendent cette opération assez difficile. Actuellement, certains types de leucodystrophies disposent de diagnostics prénataux, mais tant reste encore à faire. Avant d’établir un mode de détection adéquat, les chercheurs ont en effet besoin d’identifier le gène en cause, le mode de transmission (dominant ou récessif) ainsi que le chromosome concerné (X, 22, 13, 17, 6q22-q24, 10pter-p11.2, etc.).

Le diagnostic des leucodystrophies est avant tout clinique, basé sur les symptômes neurodégénératifs. Il est important de noter que le diagnostic de la LDM peut être complexe et nécessite généralement l’expertise de spécialistes en maladies génétiques ou neurologiques. C’est l’observations de plusieurs symptômes qui peut conduire à une suspicion de LDM et faire une recherche de diagnostic.

Pour établir le diagnostic, le médecin peut prescrire les examens suivants :

IRM cérébrale: L'IRM cérébrale permet de montrer des anomalies du signal normal de la substance blanche. Elle met en évidence les anomalies au niveau de la substance blanche.
Tests sanguins : Les tests sanguins peuvent être utilisés pour mesurer l’activité de l’arylsulfatase A, l’enzyme qui est déficiente chez les personnes atteintes de LDM.
Test génétique : Un test génétique peut être utilisé pour identifier les mutations spécifiques dans le gène ARSA qui cause la LDM.
Biopsie de nerf : Dans certains cas, une biopsie de nerf peut être réalisée pour examiner les niveaux de sulfatides.
Imagerie cérébrale : Des techniques d’imagerie comme l’IRM peuvent être utilisées pour détecter les changements dans la substance blanche du cerveau, qui est composée de fibres nerveuses recouvertes de myéline.

Vous pouvez demander à votre médecin, une consultation de conseil génétique pour vous informer sur le mode de transmission de la maladie et sur le risque qu’une personne a de développer et/ou de transmettre la maladie dans l’avenir. Le dépistage de personnes à risque, concerne en particulier les frères et sœurs d’un malade. A cause de ses implications psychologiques (avec ce test, une personne peut apprendre qu’elle est atteinte de la maladie sans pour autant se sentir malade), le dépistage ne doit se faire qu’en respectant un certain nombre de principes. Le dépistage prénatal concerne les couples ayant déjà eu un enfant malade.

Traitement et prise en charge

Actuellement, il n’existe aucun traitement pour guérir ces maladies génétiques. Le traitement de la maladie est principalement de nature palliative, visant à soulager les symptômes et à améliorer la qualité de vie du patient.

Gestion des symptômes neurologiques : Des médicaments peuvent être utilisés pour gérer les crises épileptiques et autres symptômes neurologiques.
Soins respiratoires : Les patients atteints de LDM peuvent développer une faiblesse musculaire qui affecte leur capacité à respirer.
Transplantation de cellules souches hématopoïétiques : Dans certains cas, la transplantation de cellules souches hématopoïétiques (également appelée greffe de moelle osseuse) a été utilisée pour traiter la LDM, en particulier lorsqu’elle est réalisée tôt dans la vie chez les patients présentant des formes plus légères de la maladie.

Pistes de recherche

Thérapie génique : Des études ont montré que la thérapie génique, qui vise à introduire une copie saine du gène ARSA dans les cellules du patient, peut être prometteuse pour le traitement de la LDM. La thérapie génique, qui suscite beaucoup d'espoirs, est un traitement récent préventif de la dégradation du patient dans certaines formes de leucodystrophies avec dysfonctionnement du métabolisme des cellules gliales de la substance blanche "Il s'agit de remplacer le gêne malade par un gêne normal dans des cellules souches du sang (cellules souches hématopoïétiques) qui vont progressivement aller coloniser le cerveau. C'est donc un processus long pour que le métabolisme du cerveau soit amélioré, en moyenne un an. Le patient doit donc avoir très peu de symptômes et une maladie qui a peu évolué pour observer un bénéfice. Ce traitement n'est donc efficace que si la maladie est dépistée très tôt, voire même avant l'apparition des symptômes".
Médicaments pour augmenter l’activité enzymatique : Certains médicaments sont à l’étude pour leur capacité à augmenter l’activité de l’arylsulfatase A, l’enzyme déficiente dans la LDM.
Thérapie de remplacement enzymatique (TRE) : La TRE, qui consiste à fournir une version synthétique de l’arylsulfatase A aux patients, est une autre voie de recherche potentielle.

Importance d'un diagnostic précoce et d'une prise en charge adaptée

Il est essentiel de diagnostiquer la leucodystrophie le plus tôt possible afin de mettre en place une prise en charge adaptée et d'améliorer la qualité de vie du patient. Un dépistage précoce est particulièrement déterminant dans ces maladies car certaines peuvent bénéficier d'un conseil génétique avec diagnostic anténatal ou d'un traitement spécifique. "Quand on découvre une leucodystrophie chez un patient, on procède toujours à une enquête familiale pour vérifier s'il y a un risque qu'un autre membre de la famille soit à risque de porter ou transmettre la maladie." Certaines leucodystrophies peuvent progresser à toute vitesse et détruire rapidement toute la substance blanche alors que des traitements préventifs de cette dégradation peuvent exister. "Dans ces situations, nous nous préoccupons de dépister dans la famille des enfants porteurs de l'anomalie génétique avant qu'il ne développe la maladie. "Pour un grand nombre de cas , il n'y a pas encore de traitement spécifique mais la prise en charge est clef. Elle doit être précoce pour retarder au maximum les conséquences de la maladie et adaptée en permanence aux difficultés de la vie quotidienne au sein de la famille comme de l'école ou sur le lieu de travail".

Depuis les années 2010, les associations et les proches des patients s’impliquent de plus en plus dans la lutte pour endiguer cette maladie dégénérative. L’association européenne contre les leucodystrophies (ELA) a notamment initié une avancée notable en matière de diagnostic et de prévention de la pathologie. Durant les essais, l’évolution de la dégénérescence a pu être stoppée pour de nombreux cas. Toutefois, les dégâts présents dans le système nerveux avant le dépistage s’avèrent encore irréversibles.

Espérance de vie

L'espérance de vie dépend de la forme de la leucodystrophie. "Elle peut être mortelle dans un délai très court, moins d'un an chez le très jeune enfant. D'autres formes sont très lentes : la durée de vie n'est pas compromise mais l'handicap sévère s'aggrave avec le temps.

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Leucodystrophie chez le bébé : symptômes, diagnostic et prise en charge