Introduction
Les anomalies chromosomiques sont une cause fréquente d'anomalie du développement embryo-fœtal. Elles sont à l'origine d'environ 50 % des avortements spontanés survenant pendant le premier trimestre de la grossesse. Cet article aborde les questions essentielles concernant la trisomie 21 et d'autres anomalies chromosomiques, en s'appuyant sur des données factuelles et des connaissances médicales actuelles.
Anomalies Chromosomiques : Définition et Types
Les anomalies chromosomiques constitutionnelles peuvent être classées en deux grands types : les anomalies de nombre et les anomalies de structure.
Anomalies de Nombre des Chromosomes
Le caryotype normal comporte 23 paires de chromosomes, soit 46 chromosomes. Les anomalies de nombre, aussi appelées aneuploïdies, peuvent être homogènes (présentes dans toutes les cellules) ou en mosaïque (présentes dans une proportion variable de cellules). L'origine des anomalies homogènes se situe soit au moment de la méiose, pendant le processus de formation des cellules reproductrices, soit lors des premières divisions mitotiques du zygote (ovule) après la fécondation. L'âge maternel élevé est un facteur de risque prédominant pour les anomalies de disjonction chromosomique méiotique.
On parle de trisomie en présence d'un chromosome supplémentaire et de monosomie en cas de perte d'un des deux chromosomes d'une paire chromosomique. Les trisomies les plus fréquentes à la naissance sont les trisomies 21, 18 et 13, ainsi que la trisomie 8 en mosaïque. Les trisomies des chromosomes sexuels sont également fréquentes, touchant aussi bien l'X que l'Y (47,XXX, 47,XXY, 47,XYY). Les monosomies autosomiques sont rarement observées à la naissance, car elles sont probablement non viables et entraînent un arrêt précoce de la grossesse. La monosomie X, touchant les chromosomes sexuels, est fréquente et responsable du syndrome de Turner.
Anomalies de Structure des Chromosomes
Ces anomalies résultent de cassures chromosomiques suivies d'un ou plusieurs recollements anormaux. Les trisomies et monosomies partielles résultent de remaniements de structure. Les anomalies de structure peuvent affecter un chromosome ou plusieurs (par exemple, les translocations). Elles peuvent être équilibrées ou non équilibrées.
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Les anomalies équilibrées n'entraînent pas de déséquilibre du matériel chromosomique et n'ont habituellement pas d'effet phénotypique, sauf si la cassure interrompt un gène, entraînant une maladie génétique correspondante. Les anomalies équilibrées peuvent entraîner, lors de la méiose, la formation de gamètes déséquilibrés, donnant des zygotes anormaux, ce qui se traduit par des avortements ou la naissance d'enfants porteurs d'anomalies congénitales.
Les anomalies non équilibrées peuvent survenir de novo (de façon accidentelle) ou être la conséquence d'un remaniement parental équilibré (délétions, translocations non équilibrées de novo, etc.).
Dépistage et Diagnostic Prénatal des Anomalies Chromosomiques
Le dépistage chromosomique prénatal est proposé à toutes les femmes enceintes, quel que soit leur âge et leurs antécédents. Ce dépistage est basé sur l'étude combinée de marqueurs échographiques (mesure de l'épaisseur de la nuque fœtale) et de marqueurs biologiques (dosage de plusieurs substances dans le sang maternel) au premier trimestre de la grossesse.
Le diagnostic prénatal des anomalies chromosomiques est fondé sur l'analyse du caryotype fœtal. Il se fait toujours en accord avec les parents après une consultation médicale de conseil génétique. Un caryotype fœtal est proposé aux couples à risque élevé pour ces anomalies, que ce risque soit prévisible avant le début de la grossesse (antécédent familial d'anomalie chromosomique) ou imprévisible (dépistage chromosomique plaçant cette grossesse dans un groupe à risque, mise en évidence d'anomalies échographiques).
Trisomie 21 (Syndrome de Down)
La trisomie 21 est une anomalie chromosomique définie par la présence d'un chromosome 21 surnuméraire (trisomie 21 complète) ou d'un fragment de chromosome 21 surnuméraire (trisomie partielle). Le dépistage et le diagnostic prénatal chromosomiques ont entraîné une diminution significative de l'incidence à la naissance dans les pays concernés.
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Ce syndrome se caractérise par une déficience intellectuelle constante mais variable, le plus souvent légère à modérée, une hypotonie musculaire et une laxité articulaire fréquentes, ainsi que des signes morphologiques caractéristiques. Un suivi médical doit être mis en place en raison de l'existence de malformations congénitales fréquemment associées (malformations cardiaques et digestives notamment) ou de complications telles que des troubles sensoriels, l'épilepsie, des leucémies, des pathologies auto-immunes et endocriniennes, et un vieillissement prématuré tant sensoriel que neuro-cognitif (maladie d'Alzheimer). L'espérance de vie médiane est actuellement supérieure à 50 ans.
Le caryotype permet de poser le diagnostic, d'établir l'origine de l'anomalie (accidentelle en cas de trisomie libre avec trois chromosomes indépendants, possiblement héritée d'un parent porteur d'une translocation équilibrée en cas de trisomie par translocation) et ainsi d'établir la probabilité de récidive pour les apparentés.
Prévalence de la Trisomie 21
| Région | Période | Naissances | Prévalence totale/10 000 (95% IC) |
|---|---|---|---|
| Antilles | 2011 - 2015 | 47 493 | 37,1 (31,8 - 43,0) |
| Auvergne | 2011 - 2015 | 66 381 | 26,1 (22,3 - 30,2) |
| Bretagne | 2011 - 2015 | 179 180 | 27,0 (24,7 - 29,5) |
| Paris | 2011 - 2015 | 128 915 | 40,6 (37,2 - 44,2) |
| Réunion | 2011 - 2015 | 71 756 | 22,0 (18,7 - 25,7) |
| Rhône-Alpes | 2011 - 2015 | 292 693 | 26,5 (24,7 - 28,5) |
Source : Registres français d'anomalies congénitales, Insee pour les naissances en 2011-2015
La population de femmes qui résident et accouchent à Paris a la particularité d'être plus âgée que les femmes accouchant en France. La fréquence de la trisomie augmentant avec l'âge maternel, il n'est donc pas surprenant que la prévalence de la trisomie 21 soit plus élevée à Paris que dans les autres régions.
Trisomie 18 (Syndrome d'Edwards)
La trisomie 18 est une anomalie chromosomique due à la présence d'un chromosome 18 supplémentaire. Elle est caractérisée par un retard de croissance, des malformations viscérales touchant tous les organes (dont le cœur dans plus de 90 % des cas), les membres (pieds bots, mains et doigts repliés et fixés), le tube neural (anencéphalie, spina bifida), le tube digestif, les reins et la face (fente labio-palatine). Plus de 95 % des fœtus atteints décèdent in utero. Une hypotonie et des difficultés de succion dans les premières semaines évoluent vers une hypertonie, avec quasi-absence de contact. Un retard psychomoteur sévère est constant.
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Prévalence de la Trisomie 18
| Région | Période | Naissances | Prévalence totale/10 000 (95% IC) |
|---|---|---|---|
| Antilles | 2011 - 2015 | 47 493 | 11,2 (8,4 - 14,6) |
| Auvergne | 2011 - 2015 | 66 381 | 6,5 (4,7 - 8,7) |
| Bretagne | 2011 - 2015 | 179 180 | 6,7 (5,6 - 8,0) |
| Paris | 2011 - 2015 | 128 915 | 13,3 (11,4 - 15,5) |
| Réunion | 2011 - 2015 | 71 756 | 7,9 (6,0 - 10,3) |
| Rhône-Alpes | 2011 - 2015 | 292 693 | 7,9 (6,9 - 9,0) |
Source : Registres français d'anomalies congénitales, Insee pour les naissances en 2011-2015
Trisomie 13 (Syndrome de Patau)
La trisomie 13 est une anomalie chromosomique due à la présence d'un chromosome 13 supplémentaire. Elle est caractérisée par l'association de malformations cérébrales (holoprosencéphalie notamment), de dysmorphie faciale avec fréquence des fentes labio-palatines, d'anomalies oculaires (microphtalmies), de malformations des mains (polydactylie), de malformations viscérales (cardiopathies) et d'un retard psychomoteur très sévère. Plus de 95 % des fœtus atteints décèdent in utero. La présentation neurologique est sévère : hypotonie, hyporéactivité avec quasi-absence de contact. La moitié des enfants décèdent le premier mois et 90 % avant 1 an de complications cardiaques, rénales ou neurologiques.
Prévalence de la Trisomie 13
| Région | Période | Naissances | Prévalence totale/10 000 (95% IC) |
|---|---|---|---|
| Antilles | 2011 - 2015 | 47 493 | 3,2 (1,8 - 5,2) |
| Auvergne | 2011 - 2015 | 66 381 | 2,3 (1,3 - 3,7) |
| Bretagne | 2011 - 2015 | 179 180 | 3,0 (2,3 - 3,9) |
| Paris | 2011 - 2015 | 128 915 | 4,9 (3,8 - 6,3) |
| Réunion | 2011 - 2015 | 71 756 | 2,0 (1,1 - 3,3) |
| Rhône-Alpes | 2011 - 2015 | 292 693 | 2,6 (2,0 - 3,2) |
Source : Registres français d'anomalies congénitales, Insee pour les naissances en 2011-2015
La population de femmes qui résident et accouchent à Paris a la particularité d'être plus âgée que les femmes accouchant en France. La fréquence de la trisomie 13 augmentant avec l'âge maternel, il n'est donc pas surprenant que la prévalence de la trisomie 13 soit plus élevée à Paris que dans les autres régions.
Syndrome de Turner
Le syndrome de Turner est une affection chromosomique liée à l'absence complète (monosomie X) ou partielle d'un chromosome X. L'origine en est accidentelle, liée à une non-disjonction des chromosomes sexuels lors de la méiose avec perte d'un chromosome X. Les formes partielles ou en mosaïque peuvent avoir des conséquences plus modérées. Cette affection concerne un nouveau-né féminin sur 2500 : son incidence à la conception est beaucoup plus élevée, mais de nombreuses conceptions 45,X conduisent à une fausse-couche au premier ou deuxième trimestre.
Les circonstances de diagnostic sont variables selon la période considérée :
- En prénatal : la mise en évidence d'une hyperclarté nucale dans le cadre du dépistage chromosomique au premier trimestre, et surtout d'un hygroma colli voire d'un œdème généralisé plus ou moins associé à des malformations cardiaques conduit à proposer un caryotype fœtal.
- À la naissance : le diagnostic peut être proposé chez une petite fille présentant une petite taille, des œdèmes des mains et des pieds, ainsi que des malformations cardiaques et/ou rénales.
- Dans l'enfance : c'est le retard de croissance qui doit impérativement faire évoquer le diagnostic.
- À l'adolescence ou chez l'adulte : le diagnostic sera évoqué en cas d'impubérisme ou d'infertilité chez une femme de petite taille.
Seules les formes à révélation prénatale et postnatales précoces pourront être recensées par les registres de malformations congénitales. La prise en charge concerne en particulier la mise en place d'un traitement substitutif hormonal (tant pour la taille que pour le développement sexuel), la surveillance et le traitement des malformations éventuelles et des troubles sensoriels visuels et auditifs fréquemment rapportés.
Prévalence du Syndrome de Turner
| Région | Période | Naissances | Prévalence totale/10 000 (95% IC) |
|---|---|---|---|
| Antilles | 2011 - 2015 | 47 493 | 2,7 (1,5 - 4,7) |
| Auvergne | 2011 - 2015 | 66 381 | 3,2 (2,0 - 4,8) |
| Bretagne | 2011 - 2015 | 179 180 | 3,7 (2,8 - 4,7) |
| Paris | 2011 - 2015 | 128 915 | 4,2 (3,1 - 5,5) |
| Réunion | 2011 - 2015 | 71 756 | 3,5 (2,3 - 5,1) |
| Rhône-Alpes | 2011 - 2015 | 292 693 | 3,0 (2,4 - 3,7) |
Source : Registres français d'anomalies congénitales, Insee pour les naissances en 2011-2015
Syndrome de Klinefelter
Le syndrome de Klinefelter regroupe un ensemble d'anomalies chromosomiques caractérisées chez l'humain par la présence d'au moins un chromosome sexuel X supplémentaire. L'origine en est accidentelle, liée à une non-disjonction des chromosomes sexuels lors de la méiose. Le facteur de risque essentiel de survenue est l'âge maternel avancé. La formule chromosomique est 47,XXY. Dans 10 % à 20 % des cas, ce chromosome X supplémentaire n'est pas présent dans toutes les cellules : il s'agit d'une mosaïque chromosomique 47,XXY/46,XY dont les conséquences peuvent être plus modérées. Ce syndrome concerne un individu de sexe masculin sur 600.
Ce syndrome est responsable d'un dysfonctionnement testiculaire responsable d'un défaut pubertaire et d'une infertilité fréquente. Le développement cognitif est superposable à celui de la population générale ; des difficultés d'apprentissage légères et inconstantes (notamment retard d'acquisition du langage) sont parfois observées. Le développement physique est normalement masculin, en dehors d'un retard des signes pubertaires. Compte tenu de l'absence de malformation, le diagnostic est volontiers tardif, à l'adolescence ou à l'âge adulte. Son diagnostic en prénatal est ainsi fortuit, notamment dans le cadre du dépistage chromosomique. Le recensement via les registres de malformations congénitales ne peut donc prétendre à l'exhaustivité.
Parcours de Vie des Personnes avec Trisomie 21
Les questions liées au travail, à la vie affective et amoureuse, la santé, l’éducation, la scolarisation, l'administration sont autant de sujets qui jalonnent le parcours de vie des personnes avec trisomie 21. Il est important d'aborder ces questions avec une diversité de points de vue : personnes avec trisomie 21, familles, chercheurs, professionnels.
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