Introduction
Le diagnostic anténatal, ou prénatal, représente un ensemble d'examens cruciaux effectués sur le fœtus. Son objectif principal est le dépistage précoce des maladies ou des malformations, offrant ainsi aux futurs parents la possibilité de prendre des décisions éclairées concernant leur grossesse. Ce diagnostic est particulièrement pertinent pour les parents ayant un risque de transmettre une maladie grave à leur enfant, souvent en raison d'antécédents familiaux.
Diagnostic Prénatal (DPN)
Définition et Objectifs
Le diagnostic prénatal (DPN) désigne l’ensemble des examens pratiqués sur un fœtus pour le dépistage précoce des maladies ou des malformations. Il est proposé aux parents qui risquent de transmettre à leur enfant une maladie grave. Avant tout DPN, une consultation médicale de conseil génétique est essentielle, effectuée auprès d’un médecin spécialiste des maladies génétiques. Le conseil génétique a pour objectif de dépister la maladie dans la famille et d’informer les couples à risque sur la probabilité de transmettre la maladie.
Acceptation et Implications Éthiques
Le diagnostic prénatal n’est pas toujours accepté. La gravité de chaque situation familiale est traitée au cas par cas par les centres pluridisciplinaires de diagnostic prénatal (CPDPN). Après un diagnostic prénatal, l’interruption médicale de grossesse (IMG) sera possible s’il existe une forte probabilité d’atteinte du fœtus par une maladie grave non traitable. Contrairement à l’interruption volontaire de grossesse (IVG), l’IMG peut être pratiquée au-delà de la 12e semaine de grossesse.
Méthodes de Réalisation
Le diagnostic prénatal repose sur l’analyse des cellules du fœtus obtenues en prélevant du liquide amniotique ou des cellules (villosités choriales) de ce qui va devenir le placenta chez la femme enceinte.
- Amniocentèse: La ponction du liquide amniotique (amniocentèse) est réalisée par un gynécologue vers la 16e semaine suivant les dernières règles. Elle est guidée par une échographie. Le risque d’interruption accidentelle de grossesse est faible mais non négligeable (de 0,2% à 1%).
- Prélèvement de villosités choriales: Le prélèvement de villosités choriales qui sont des fragments de placenta est effectué plus tôt, en général vers la 12e ou la 13e semaine par voie vaginale ou abdominale. Ce prélèvement doit être réalisé par un centre entraîné pour minimiser le risque de fausse couche, qui est un peu plus élevé.
Diagnostic Préimplantatoire (DPI)
Définition et But
Le but du diagnostic préimplantatoire (DPI) est de réaliser une fécondation in vitro puis de différencier les embryons atteints d’une maladie génétique de ceux qui sont porteurs sains ou indemnes avant qu’ils ne soient transférés dans l’utérus de la maman. C’est une alternative au diagnostic prénatal (DPN). Depuis la loi de bioéthique de 2004, les possibilités de recours au DPI ont été élargies. Ce diagnostic s’adresse aux couples dont la descendance a un risque important de maladie génétique grave. Le DPI suppose que la séquence génétique de la mutation responsable de cette maladie ait été préalablement identifiée chez le sujet atteint et confirmée chez les parents.
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Processus du DPI
Comme pour le diagnostic prénatal, c’est au sein d’un centre pluridisciplinaire de diagnostic prénatal (CPDPN) que sera discutée la question de la légitimité de la demande pour un DPI. Dans tous les cas, le consentement des deux membres du couple est exigé par écrit. Une fécondation in vitro (FIV) est d’abord effectuée. Le principe est de reproduire au laboratoire ce qui se passe naturellement dans le corps de la femme c’est-à-dire mettre en contact un ovocyte avec des spermatozoïdes. Le diagnostic préimplantatoire fournit aux couples à risque génétique élevé un diagnostic avant le début de la grossesse dans l’utérus.
Dépistage Prénatal Non Invasif (DPNI)
Principe et Évolution
Ce test de dépistage des trisomies basé sur la présence d’ADN circulant, dérivant du placenta dans le sang maternel, a une excellente sensibilité. Jusqu’à récemment, le dépistage prénatal non invasif des anomalies chromosomiques reposait sur le dosage d’HCG et PAPPA dans le sérum maternel, combiné à la mesure de la clarté nucale. Le taux de faux positifs engendré était d’environ 5 % et le taux de détection compris entre 80 et 95 % en fonction de la stratégie de dépistage utilisée.
Technologies Utilisées
Le séquençage multiple en parallèle des fragments d’ADN maternel et placentaires (appelé aussi d’origine fœtale et intitulé fraction fœtale (FF) dans le sang maternel) est réalisé de manière conjointe. Le séquençage avec quantification peut être aléatoire ou focalisé et suivi par la quantification ou l’exploitation des polymorphismes d’un seul nucléotide. Les technologies de microarray (puce ADN ) peuvent aussi être utilisées pour quantifier l’ADN. L’analyse bioinformatique de ces méthodologies est complexe.
Recommandations et Conseil Génétique
Les recommandations de l’ACMG, American College of Medical Genetics and Genomics (Collège Américain de Génétique Médicale et de Génomique), ont été publiées le 28 juillet 2016. L’ACMG recommande, avant tout test non invasif, une consultation de conseil génétique expliquant le risque d’aneuploïdie, de translocation, microdélétion, et détaillant ce qui peut être dépisté ou non (anomalies monogéniques). Le but de ce conseil génétique est de faciliter la prise de décision par la patiente dès lors que lui ont été expliqués les résultats des examens déjà réalisés, les performances des tests disponibles en prenant leurs VPP et VPN (valeurs prédictives positives et négatives). La mise à disposition de ces informations permet aux patientes, au travers de leur propre système de valeurs, leurs convictions philosophiques, culturelles, ou religieuses, d’aboutir à une décision éclairée, dont les conséquences, limites, incertitudes doivent être clairement exposées.
Délai de Rendu des Résultats
Le délai de rendu des résultats a aussi une influence sur la décision de s’orienter vers une attitude invasive ou non invasive. En effet, l’étude de la clarté nucale et des marqueurs sériques dès 11/11 SA ½ permet en général un diagnostic par biopsie de villosité choriale à partir de 12/12 SA ½ et quand une anomalie est diagnostiquée, les parents qui désirent avoir recours à une IMG peuvent encore y avoir accès par aspiration. Il faut donc être vigilant à ce que l’évolution prévisible vers un diagnostic non invasif proposé à toutes les femmes fasse appel à des tests de délai de réponse rapide (8/10 jours maximum) et soit accessible tôt dans la grossesse afin de ne pas pénaliser les patientes par une prise éventuelle de décision d’IMG après 15/16 SA.
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Situations Spécifiques
En cas d’anomalies morphologiques ou d’hyperclarté nucale supérieure à 3.5 voire 3 mm, les patientes doivent comprendre que si l’on désire avoir un diagnostic chromosomique le plus précis possible, la réalisation d’un caryotype avec une analyse chromosomique en CGH Array (ACPA) est nécessaire.
Évaluation du Risque Combiné de Trisomie 21
Le schéma illustre la situation obtenue après évaluation du risque combiné de trisomie 21. 5 à 6 % des patientes sont à risque supérieur à 1/250 et, dans cette catégorie, sont regroupés environ 90 % des cas de trisomie 21. Les patientes présentant un risque combiné de trisomie 21 compris pour le risque intermédiaire entre 1/250 et 1/1000 (environ 9 à 10 % des patientes et 9 % des trisomies 21), et pour le risque faible en deçà de 1/1000 (correspondant à 85 % des grossesses et environ 1 % des fœtus porteurs de trisomie 21).
Dépistage des Trisomies et Valeur Prédictive
L’ACMG recommande d’informer toutes les femmes enceintes du fait que le DPNI représente l’option de dépistage des trisomies 21, 13,18 dotée de la plus grande sensibilité. Dans les situations de risque intermédiaire, la pratique d’un dépistage non invasif initialement décriée sans fondement rationnel permet bien évidemment d’augmenter le taux de dépistage des principales aneuploïdies avec un taux de détection et un taux de faux positifs inchangés. Il faut cependant noter qu’à partir du moment où la prévalence d’une affection diminue dans la population étudiée, la valeur prédictive d’un test positif diminue. Alors qu’en population à haut risque (supérieur à 1/250), la valeur prédictive d’un test non invasif est supérieure à 90 voire 99 %, en population générale, elle ne dépasse pas 50 %.
Extension du Dépistage à d'Autres Pathologies
Depuis plusieurs années, les laboratoires spécialisés dans le dépistage non invasif ont mis au point des outils permettant de dépister d’autres pathologies que les trisomies 21, 13, et 18. Ceci peut inclure le dépistage des trisomies 16 et 22, des anomalies des chromosomes sexuels, de nombreuses microdélétions impliquées dans des pathologies foetales graves, des délétions supérieures à 7 Mb sur chaque chromosome. Ces dépistages sont donc désormais disponibles et validés.
Dépistage des Anomalies des Chromosomes Sexuels
L’ACMG conseille d’informer toutes les femmes enceintes sur la possibilité de réaliser un dépistage des anomalies des chromosomes sexuels par étude de l’ADN fœtal dans le sang maternel. De nombreuses interrogations éthiques concernent la possibilité de dépister un syndrome de Turner ou un syndrome de Klinefelter en anténatal sur l’ADN fœtal dans la circulation maternelle. Il est légitime de se demander en quoi il serait moins éthique de les dépister sur un test non invasif et de confirmer le diagnostic par amniocentèse, alors que ces anomalies sont mises en évidence quotidiennement lors de l’établissement du caryotype foetal, et que de nombreuses informations peuvent être apportées aux couples confrontés à ce diagnostic.
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Risques et Bénéfices du Dépistage des Anomalies des Chromosomes Sexuels
Il existe de nombreux risques potentiels dans le cas du dépistage des anomalies des chromosomes sexuels, à commencer par l’anxiété parentale, le risque de discrimination ou de regard différent des parents, amis, société, la possibilité de demandes d’IMG. Quand le diagnostic est fortuit, une demande d’IMG est exprimée dans environ 11 à 15 % des cas, le recours systématique à un généticien ou à un pédiatre spécialisé permettant d’en diminuer les demandes.
A contrario, faire appel à des groupes de discussion, parler à l’enfant de sa particularité chromosomique peut être un processus graduel sur plusieurs années avec aide de professionnels et est susceptible de lui donner accès à une prise en charge plus adaptée. Un diagnostic précoce permet la mise en place de stratégies compensatrices visant à améliorer le pronostic : orthophonie vers l’âge de 5 ans, psychomotricité, prise en charge par psychologues, pédiatres, endocrinologues (consultation tous les 3 mois / Hôpital de jour tous les ans).
Syndrome de Turner et Syndrome de Klinefelter
80 % des patients présentant un syndrome de Turner ne présentent pas de déficit intellectuel, les autres ayant un retard de 5 à 10 points de QI par rapport à la fratrie, avec un QI verbal nettement supérieur au QI performances (repérage, arithmétique…). Dans 20 % des cas, une scolarité adaptée est nécessaire et il existe un manque d’autonomie, des difficultés d’orientation temporo-spatiale, de mémorisation, d’attention, de coordination motrice, en mathématiques, un retrait dans la vie sociale…Si retard mental est associé, il est nécessaire de chercher un autre remaniement chromosomique associé.
Les patients atteints de syndrome de Klinefelter présentent un déficit intellectuel modéré avec un QI moyen compris entre 85 et 90 (-20 par rapport à la fratrie), un QI performance supérieur au QI verbal, des difficultés à écouter, à enregistrer les consignes, un déficit de mémoire auditive. Un retard d’acquisition de la lecture, une labilité de l’attention, immaturité, sentiment d’insécurité, timidité, défaut de jugement, difficultés à se référer aux pairs, constituent une fois sur 2 le motif de consultation. L’ajustement psycho-social difficile est rencontré dans : 30-40 % des cas.
Bénéfices Potentiels du Screening des Anomalies des Chromosomes Sexuels
Les bénéfices potentiels du screening des anomalies des chromosomes sexuels sont nombreux ; un diagnostic précoce peut permettre une prise en charge plus précoce et une meilleure prise en charge. Dans le cas d’un syndrome de Turner, l’administration de GH peut permettre d’’augmenter la taille finale ; l’identification d’une cardiopathie permet une prise en charge anténatale plus adaptée. Dans le cas d’un syndrome de Klinefelter, il est important de diminuer le risque d’ostéoporose et de tenter d’augmenter la fertilité. Un traitement substitutif par la testostérone dès 11-12 ans dès que le dosage de testostérone est inférieur à la normale et que le taux de gonadotrophines est élevé permet d’obtenir une apparence physique plus masculine, une augmentation de la pilosité (visage et pubis), une amélioration de l’estime de soi, une diminution de la fatigue et de l’irritabilité, une augmentation de la libido, de la force et de la densité osseuse.
Dépistage des Microdélétions
Importance et Prévalence
Les microdélétions peuvent induire des anomalies physiques et neuro-développementales au moins aussi sévères que les aneuploïdies; leur risque est indépendant de l’âge maternel. On considère qu’il existe des microdélétions et des micro-duplications à traduction clinique dans 1 à 1.7 % des grossesses, leur risque étant similaire à celui de trisomie 21 chez les patientes de moins de 30 ans alors que leur pronostic intellectuel est moins bon que celui de la T21. Leur revue en détail en justifie le dépistage.
Syndrome de Di George
Le syndrome de Di George causé par la délétion 22q11.2 est une anomalie chromosomique congénitale fréquente, dont la prévalence est de 1/2 000. Une délétion de 3 Mb contribue pour 87 % de l’ensemble des DGS (Di George Syndrome). Cette anomalie est caractérisée le plus souvent par des malformations cardiaques et palatines, une dysmorphie faciale, un retard du développement et une immunodéficience. Le syndrome de délétion 22q11.2 présente un phénotype clinique qui varie de modéré à sévère. Le DGS est commun et représente la 2e cause de malformation cardiaque congénitale, plus commun dans la tétralogie de Fallot que la T21, la 1ère cause d’anomalies du palais (fentes palatines, labiales, palatines sous-muqueuse, dysfonction vélo-pharyngée). Il représente également la 2e cause de retard mental après la trisomie 21 et est impliqué dans environ 2.4 % des retards mentaux.
Cause fréquente de troubles d’apprentissage, le syndrome de Di George a une morbidité significative : touche tous les organes (problèmes immunitaires, endocrines, gastro-intestinaux) - déficits cognitifs variables et troubles psychiatriques. Son risque n’est pas corrélé à l’âge maternel. Sa grande variabilité peut empêcher un diagnostic précoce et est susceptible d’aggraver le pronostic. Son diagnostic anténatal est difficile puisque 30 % des fœtus n’ont pas de cardiopathie ni de fente palatine et 50 % n’ont pas de malformation rénale.
Poser le diagnostic d’un syndrome de Di George va permettre préparation et programmation aussi bien sur les plans médical que psychologique et également une réduction des coûts liés aux diagnostics tardifs ou non faits. Or, 70 à 90 % ont des difficultés d’apprentissage et 25 % seront schizophrènes à l’âge adulte. Nécessité d’une prise en charge multidisciplinaire toute la vie, à l’origine de difficultés de vies au quotidien, justifiant une prise en charge précoce et adaptée, seule susceptible de réduire la morbidité du syndrome.
Syndromes de Prader-Willi et d'Angelman
Les délétions 15q11q12 sont à l’origine des syndromes de Prader-Willi et d’Angelman dont la prévalence est de 1/20000. 70 % des syndromes de Prader-Willi sont secondaires à des délétions 15q paternelles; 60 à 75 % syndromes d’Angelman s’expliquent par des délétions 15q maternelles. Le retard mental est constant pour ces deux affections. Le diagnostic échographique du syndrome d’Angelman est impossible.
Autres Délétions
Les délétions 1p, 4p, 5p s’accompagnent souvent d’une hypotrophie ; la dysmorphie faciale est peu accessible aux échographies de routine et le pronostic intellectuel est catastrophique pour les 3 anomalies, beaucoup plus sévère que dans le cas de la T21.
Trisomies 16 et 22
Les trisomie 16 et trisomie 22 représentent la première cause de trisomie à la conception. Elles sont pourvoyeuses d’avortements spontanés, le plus souvent précoces, mais pouvant se produire jusqu’à 15-16 SA, d’où l’intérêt de les dépister à 12 SA. Des trisomies 22 homogènes sont rapportées chez quelques enfants vivants avec difficultés d’apprentissages. Des trisomies 16 confinées au placenta, sous formes de mosaïques, se compliquent classiquement de retards de croissance intra-utérins sévères. La notion d’un résultat positif de dépistage non invasif de trisomie 16 doit entrainer la réalisation d’une amniocentèse complémentaire et de mettre en place une surveillance échographique spécifique.
Rôle de l'Échographie
L’échographie garde toute sa place pour valider les résultats d’analyse sur trophoblaste direct, s’assurer de l’absence d’anomalie anatomique dans le cadre d’un DPNI, aider à l’évaluation pronostique et thérapeutique des anomalies anatomiques, ou des syndromes malformatifs. Sans conteste dans la zone ½ à 1:250 le DPNI permet d’éviter 96 % des prélèvements et, dans les risques intermédiaires, il est désormais justifié d’informer les patientes de la possibilité de DPNI et de l’intérêt des échographies orientées.
Information et Consentement
En concordance avec les recommandations de l’ACMG, toutes les patientes pourraient être informées des possibilités de dépistage génétique étendu aux microdélétions, anomalies des chromosomes sexuels, trisomies 16 et 22, anomalies supérieures à 7 Mb en étude pan-génomique. Dans certaines situations obstétricales difficiles et échographiques complexes, le DPNI permet d’éviter un prélèvement invasif potentiellement dangereux tout en diminuant considérablement le risque résiduel d’aneuploïdie. Ces situations doivent bien sur être discutées au sein des structures spécialisées des centres pluridisciplinaires de diagnostic prénatal. L’information pré-test est fondamentale et ne saurait se résumer à un formulaire de consentement signé à la va-vite.
Diagnostic des Maladies Lysosomales
Le diagnostic d’une maladie lysosomale dans la population générale ne peut pas aujourd’hui être anticipé de manière systématique avant l’apparition des premiers symptômes chez le patient. Ces analyses et diagnostics ne peuvent être réalisés que dans des centres spécifiques. Pour chaque maladie lysosomale, le diagnostic est différent car les marqueurs biochimiques de cette maladie sont différents. En revanche pour les futurs parents dont la descendance est réellement exposée à avoir une maladie grave, notamment si il y a déjà des antécédents familiaux, il pourra être proposé un dépistage permettant de savoir si les deux parents sont porteurs sains ou non d’une même mutation. Si c’est le cas un diagnostic prénatal (DPN) ou un diagnostic préimplantatoire (DPI) va pouvoir être proposé.
Évolution Historique et Conséquences
Au début des années 1970, la découverte d'une malformation était le plus souvent decelée lors de l'accouchement. Les anomalies chromosomiques, les maladies génétiques, les foetopathies n'étaient découvertes qu'après la naissance. De nos jours, le foetus est devenu un patient à part entière. Les techniques de prélèvement de cellules foetales se sont diversifiées et, conjointement, se sont développées des techniques de laboratoire de plus en plus élaborées, qu'il s'agisse de biochimie, de cytogénétique ou de biologie moléculaire, dont l'application nécessite une étroite collaboration entre les divers praticiens impliqués. L'échographie est devenue de plus en plus performante. Il n'est pas jusqu'à des traitements médicaux et chirurgicaux qui ne soient appliqués au foetus. Plus récemment encore, les progrès en génétique humaine et en imagerie, le diagnostic préimplantoire et l'analyse de l'ADN foetal dans le sang maternel boulversent les stratégies appliquées. Toutes ces transformations ont eu de considérables conséquences éthiques, économiques, sociales et juridiques.
Préparation à l'Échographie
Les jours précédents : La plupart des crèmes empêchent la bonne transmission des ultrasons à travers la paroi maternelle. Il est recommandé de ne pas mettre de crème sur le ventre les 8 jours qui précèdent l’examen. Pas de lait hydratant non plus ni d’huile et évitez les gels douches surgras. Les consignes de l’échographiste qui va réaliser l’examen peuvent varier d’un praticien à l’autre. Certains souhaitent une vessie vide, d’autres une vessie pleine, et d’autres encore semi-pleine. Ceci peut varier aussi en fonction du type d’examen, selon que vous êtes au premier, au deuxième ou au troisième trimestre.
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