Jakavi en Pédiatrie : Révolutionnez le Traitement du Lymphome et Bien Plus !

Le Jakavi, dont le principe actif est le ruxolitinib, est un médicament inhibiteur des Janus kinases (JAK), spécifiquement JAK1 et JAK2. Son utilisation en pédiatrie, notamment dans le traitement du lymphome, suscite un intérêt croissant. Cet article explore en détail les aspects du traitement par Jakavi, en mettant l'accent sur son mécanisme d'action, son efficacité clinique, ses effets secondaires potentiels et les considérations spécifiques à la population pédiatrique.

Mécanisme d'Action du Ruxolitinib

Le ruxolitinib est un inhibiteur sélectif des Janus kinases (JAK), avec des valeurs CI50 de 3,3 nm et 2,8 nm pour les enzymes JAK1 et JAK2, respectivement. Ces enzymes jouent un rôle crucial dans la signalisation cellulaire impliquée dans l'hématopoïèse et la fonction immunitaire. En inhibant JAK1 et JAK2, le ruxolitinib module l'activité des voies de signalisation impliquées dans les maladies myéloprolifératives et les troubles immunitaires.

Indications et Efficacité Clinique

Myélofibrose (MF)

Le ruxolitinib est indiqué pour le traitement de la myélofibrose (MF), qu'elle soit primitive, secondaire à une maladie de Vaquez ou secondaire à une thrombocythémie essentielle. Des études de phase III randomisées (COMFORT-I et COMFORT-II) ont démontré une réduction significative du volume de la rate et une amélioration des symptômes constitutionnels chez les patients atteints de MF traités par ruxolitinib, comparativement au placebo ou au meilleur traitement disponible (BAT). Après un suivi médian de 61,7 mois dans l'étude COMFORT-I, le taux de mortalité dans le bras ruxolitinib était de 44,5 % contre 53,2 % dans le groupe placebo. De même, dans l'étude COMFORT-II, après un suivi médian de 34,7 mois, le taux de mortalité était de 19,9 % dans le bras ruxolitinib contre 30,1 % dans le bras BAT.

Polycythémie Vera (PV)

Le ruxolitinib est également indiqué pour le traitement de la polycythémie vera (PV) chez les patients résistants ou intolérants à l'hydroxyurée. Une étude de phase 3 (RESPONSE) a montré qu'une proportion significativement plus élevée de patients traités par ruxolitinib (23 %) obtenait une réponse primaire (non-éligibilité à la phlébotomie et réduction ≥35 % du volume de la rate) comparativement au meilleur traitement disponible (0,9 %). L'âge médian des patients dans cette étude était de 60 ans, avec une durée médiane de diagnostic de PV de 8,2 ans et une durée médiane de traitement antérieur par hydroxyurée d'environ 3 ans.

Maladie du Greffon Contre l'Hôte (GvHD)

Le ruxolitinib est utilisé dans le traitement de la maladie du greffon contre l'hôte (GvHD) aiguë ou chronique, en particulier dans les formes cortico-résistantes. La GvHD survient lorsque les cellules immunitaires du donneur greffé attaquent les tissus du receveur. Le ruxolitinib, en inhibant la signalisation JAK, aide à contrôler la réponse immunitaire excessive.

Utilisation Pédiatrique

L'utilisation de Jakavi en pédiatrie est en cours d'évaluation dans diverses études cliniques. Les données disponibles concernent principalement son utilisation dans la GvHD aiguë cortico-réfractaire (CR). Une étude a inclus des patients pédiatriques présentant une GvHD chronique CR.

Pharmacocinétique en Pédiatrie

La pharmacocinétique de Jakavi a été étudiée chez des patients pédiatriques, y compris des enfants et des adolescents. Les données pharmacocinétiques sont importantes pour ajuster la posologie en fonction de l'âge et du poids des patients. Une étude a inclus des patients répartis en différents groupes d'âge (Groupe 1 [≥ 12 ans et < 18 ans ; N=16], Groupe 2 [≥ 6 ans et < 12 ans ; N=15], Groupe 3 [≥ 2 ans et < 6 ans ; N=14] et Groupe 4 [≥ 28 jours et < 2 ans ; N=0]).

Posologie et Administration

La posologie de Jakavi doit être individualisée en fonction de la numération plaquettaire et de la fonction rénale et hépatique du patient.

Posologie Initiale

Myélofibrose (MF) : La dose initiale est basée sur la numération plaquettaire. Une dose unique de 15 à 20 mg ou deux doses de 10 mg à 12 heures d'intervalle sont recommandées chez les patients présentant une MF lorsque le taux de plaquettes est compris entre 100 000/mm3 et 200 000/mm3. Une dose unique de 20 mg ou deux doses de 10 mg à 12 heures d'intervalle sont recommandées chez les patients présentant une MF lorsque le taux de plaquettes est supérieur à 200 000/mm3.
Polycythémie Vera (PV) : La dose initiale recommandée est de 5 mg deux fois par jour.
GvHD : La dose initiale doit être réduite d'environ 50 % chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère ou une insuffisance hépatique.

Ajustements de la Dose

Des ajustements de la dose peuvent être nécessaires en cas de thrombopénie, de neutropénie ou d'élévation de la bilirubine totale. Le traitement doit être interrompu lorsque le taux de plaquettes est inférieur à 50 000/mm3 ou le nombre absolu de neutrophiles inférieur à 500/mm3. Dans la PV, le traitement doit également être interrompu lorsque le taux d'hémoglobine est inférieur à 8 g/dl.

En cas d'administration concomitante avec des inhibiteurs puissants du CYP3A4 ou des doubles inhibiteurs des enzymes du CYP2C9 et du CYP3A4 (par exemple, le fluconazole), la dose unitaire de ruxolitinib doit être diminuée d'environ 50 %, à administrer deux fois par jour.

Lire aussi: Le rôle du pédiatre

Chez les patients atteints d'insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine < 30 mL/min), la dose initiale recommandée basée sur le taux de plaquettes doit être réduite d'environ 50 %, à administrer deux fois par jour. Chez les patients atteints d'insuffisance rénale terminale (IRT) sous hémodialyse, la dose initiale est une dose unique de 10 mg (PV) ou de 15 à 20 mg (MF), à administrer après la dialyse, mais uniquement les jours d'hémodialyse.

Effets Secondaires Potentiels

Le traitement par Jakavi peut provoquer des effets indésirables hématologiques, incluant thrombopénie, anémie et neutropénie. Un hémogramme complet, avec numération et formule leucocytaire, doit être pratiqué avant l'instauration du traitement. D'autres effets secondaires incluent des infections (bactériennes, mycobactériennes, fongiques, virales ou autres infections opportunistes graves), des élévations des paramètres lipidiques (cholestérol total, HDL-cholestérol, LDL-cholestérol et triglycérides), et des événements thromboemboliques.

Effets Indésirables Spécifiques

Hématologiques : Thrombopénie (nécessitant parfois des transfusions de plaquettes), anémie (nécessitant parfois des transfusions sanguines), neutropénie.
Infections : Infections bactériennes, mycobactériennes, fongiques, virales ou autres infections opportunistes graves. Des cas de tuberculose et de zona ont été rapportés.
Métaboliques : Élévations des paramètres lipidiques (cholestérol total, HDL-cholestérol, LDL-cholestérol et triglycérides).
Cardiovasculaires : Événements thromboemboliques veineux (thrombose veineuse profonde, embolie pulmonaire).
Cancers : Lymphomes et autres tumeurs malignes, cancers cutanés non-mélanomateux (CCNM).
Autres : Leucoencéphalopathie multifocale progressive (LEMP).

Effets Indésirables Observés en Pédiatrie

Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés chez les patients pédiatriques incluent la neutropénie (5,3 %) et l'hypercholestérolémie (34,7 %). Des élévations de l'alanine aminotransférase ont également été observées.

Précautions et Mises en Garde

Infections : Le traitement par Jakavi ne doit être instauré qu'après résolution des infections actives graves. Les patients doivent être surveillés étroitement pour détecter les signes et symptômes d'infection.
Tuberculose : Avant de commencer le traitement, les patients doivent être évalués pour rechercher la présence d'une tuberculose active ou inactive (« latente »).
Hépatite B : Il est recommandé de réaliser un dépistage d'une infection par le VHB avant l'instauration du traitement par Jakavi.
LEMP : Les médecins doivent être particulièrement attentifs aux symptômes évocateurs de LEMP.
Lipides : Il est recommandé de surveiller le bilan lipidique et de traiter les dyslipidémies selon les recommandations locales.
Événements Cardiovasculaires : Le rapport bénéfice/risque doit être évalué avant l'instauration ou la poursuite du traitement, en particulier chez les patients présentant des facteurs de risque cardiovasculaire.
Cancers : Un examen périodique de la peau est recommandé chez les patients présentant un risque accru de cancer cutané.
Insuffisance Rénale et Hépatique : La dose initiale de Jakavi doit être réduite chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère ou une insuffisance hépatique.
Grossesse et Allaitement : Les femmes en âge de procréer doivent utiliser une contraception efficace pendant le traitement par Jakavi. Jakavi ne doit pas être utilisé pendant l'allaitement.

Interactions Médicamenteuses

Jakavi peut interagir avec d'autres médicaments, notamment les inhibiteurs et inducteurs du CYP3A4 et du CYP2C9.

Inhibiteurs du CYP3A4 : L'administration concomitante avec des inhibiteurs puissants du CYP3A4 (par exemple, le kétoconazole) peut augmenter l'exposition au ruxolitinib.
Inducteurs du CYP3A4 : L'administration concomitante avec des inducteurs du CYP3A4 (par exemple, la rifampicine) peut diminuer l'exposition au ruxolitinib.
Autres Interactions : Il convient de faire preuve de prudence lors de l’administration concomitante de l’asciminib avec des substrats du CYP3A4 connus pour avoir un index thérapeutique étroit.

Surveillance et Suivi

Une surveillance étroite des paramètres hématologiques, des signes d'infection et des effets secondaires potentiels est essentielle pendant le traitement par Jakavi. Des hémogrammes complets doivent être réalisés régulièrement, et la posologie doit être ajustée en fonction de la tolérance et de l'efficacité du médicament.

tags: #jakavi #pediatrie #lymphome #traitement

Jakavi en Pédiatrie : Traitement du Lymphome et Autres Indications