Jakavi, dont le principe actif est le ruxolitinib, est un inhibiteur sélectif des Janus kinases (JAK) JAK1 et JAK2, des enzymes impliquées dans la signalisation cellulaire et la régulation de l'inflammation. Ce médicament est utilisé dans le traitement de diverses affections hématologiques, y compris la myélofibrose (MF), la polyglobulie vraie (PV) et la maladie du greffon contre l'hôte (GvHD) aiguë et chronique, chez les adultes et les enfants. Cet article se penche sur l'utilisation de Jakavi, en particulier dans le contexte pédiatrique, pour le traitement du lymphome et d'autres affections hématologiques.
Mécanisme d'Action de Jakavi
Le ruxolitinib inhibe la phosphorylation de STAT3 induite par les cytokines, réduisant ainsi l'inflammation et les symptômes associés à ces affections. Dans la MF et la PV, des néoplasies myéloprolifératives, la signalisation JAK1 et JAK2 est dérégulée. Jakavi agit en bloquant cette signalisation excessive, contribuant à atténuer les symptômes constitutionnels et à réduire le volume de la rate.
Indications et Utilisation de Jakavi
Jakavi est indiqué pour le traitement des patients adultes et pédiatriques atteints de :
- Myélofibrose (MF) : MF primitive, MF secondaire à une maladie de Vaquez ou MF secondaire à une thrombocythémie essentielle.
- Polyglobulie Vraie (PV) : Patients résistants ou intolérants à l'hydroxyurée.
- Maladie du Greffon Contre l'Hôte (GvHD) : GvHD aiguë et chronique réfractaire aux corticostéroïdes après une greffe de cellules souches hématopoïétiques allogéniques (allo-CSH).
Posologie et Administration
La dose initiale de Jakavi est adaptée en fonction de la numération plaquettaire et de la fonction rénale et hépatique du patient. Il est essentiel de surveiller étroitement la tolérance et l'efficacité du médicament, en particulier chez les patients présentant une insuffisance rénale ou hépatique.
- Insuffisance Rénale : La dose initiale doit être réduite chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère. Chez les patients sous hémodialyse, la dose doit être administrée uniquement les jours de dialyse, après chaque séance.
- Insuffisance Hépatique : La dose initiale doit être réduite d'environ 50 % chez les patients présentant une insuffisance hépatique. Une surveillance étroite de l'hémogramme est recommandée.
- Co-administration avec des Inhibiteurs du CYP3A4 : En cas d'administration concomitante avec des inhibiteurs puissants du CYP3A4 ou des doubles inhibiteurs des enzymes du CYP2C9 et du CYP3A4 (par exemple, le fluconazole), la dose unitaire doit être réduite d'environ 50 %.
Effets Indésirables et Précautions
Le traitement par Jakavi peut provoquer des effets indésirables hématologiques, des infections et d'autres complications. Une surveillance étroite et une gestion appropriée sont nécessaires pour minimiser les risques.
Lire aussi: Jakavi : indications pédiatriques
Effets Indésirables Hématologiques
- Thrombopénie, Anémie et Neutropénie : Un hémogramme complet doit être pratiqué avant l'instauration du traitement. Le traitement doit être interrompu si le taux de plaquettes est inférieur à 50 000/mm3 ou le nombre absolu de neutrophiles inférieur à 500/mm3. Des transfusions sanguines peuvent être nécessaires en cas d'anémie.
Infections
- Infections Bactériennes, Mycobactériennes, Fongiques, Virales et Opportunistes : Le risque de développer des infections graves doit être évalué pour chaque patient. Le traitement par Jakavi ne doit être instauré qu'après résolution des infections actives graves.
- Tuberculose : Les patients doivent être évalués pour la présence d'une tuberculose active ou inactive avant de commencer le traitement.
- Hépatite B : Un dépistage d'une infection par le VHB est recommandé avant l'instauration du traitement. Les patients présentant une infection chronique à VHB doivent être traités et surveillés conformément aux directives cliniques.
- Zona : Les patients doivent être informés des signes et symptômes précoces de zona.
- Leucoencéphalopathie Multifocale Progressive (LEMP) : Les médecins doivent être attentifs aux symptômes évocateurs de LEMP. Si une LEMP est suspectée, le traitement doit être suspendu.
Autres Précautions
- Événements Cardiovasculaires et Thromboemboliques : Le rapport bénéfice/risque doit être évalué pour chaque patient, en particulier chez les patients âgés, fumeurs ou présentant des facteurs de risque cardiovasculaires. Les patients présentant des symptômes de thrombose doivent être rapidement examinés et traités.
- Tumeurs Malignes : Des lymphomes et autres tumeurs malignes ont été rapportés chez des patients traités par des inhibiteurs de JAK, dont Jakavi. Un examen périodique de la peau est recommandé chez les patients présentant un risque accru de cancer cutané.
- Dyslipidémies : Le traitement par Jakavi a été associé à des élévations des paramètres lipidiques. Un bilan lipidique doit être surveillé et les dyslipidémies traitées selon les recommandations locales.
- Grossesse et Allaitement : Les femmes en âge de procréer doivent utiliser une contraception efficace pendant le traitement par Jakavi. Jakavi ne doit pas être utilisé pendant l'allaitement.
Jakavi dans le Contexte Pédiatrique
La sécurité et l'efficacité de Jakavi chez les enfants et adolescents âgés de moins de 18 ans atteints de MF et de PV n'ont pas été établies. Cependant, des études ont évalué l'utilisation de Jakavi chez les patients pédiatriques atteints de GvHD aiguë et chronique.
Études Cliniques Pédiatriques dans la GvHD
Deux études de phase 3 (REACH2 et REACH3) ont étudié Jakavi chez des patients de 12 ans et plus présentant une GvHD aiguë et chronique après une greffe de cellules souches hématopoïétiques allogéniques. Ces études ont montré que Jakavi est supérieur au meilleur traitement disponible pour améliorer le taux de réponse globale et la survie sans événement significatif.
- REACH2 : Cette étude a inclus des patients atteints de GvHD aiguë réfractaire aux corticostéroïdes. Le taux de réponse global au jour 28 était significativement plus élevé dans le bras Jakavi (62,3 %) comparé au bras meilleur traitement disponible (39,4 %).
- REACH3 : Cette étude a inclus des patients atteints de GvHD chronique modérée ou sévère réfractaire aux corticostéroïdes. Le taux de réponse global à la semaine 24 était plus élevé dans le bras Jakavi (49,7 %) comparé au bras meilleur traitement disponible (25,6 %).
Deux études de phase 2 (REACH4 et REACH5) ont également évalué la sécurité, l'efficacité et la pharmacocinétique de Jakavi chez les patients pédiatriques atteints de GvHD aiguë et chronique.
REACH4
Dans REACH4, 45 patients pédiatriques atteints d'une GvHD aiguë de grade II à IV ont été traités par Jakavi en association à des corticostéroïdes +/- des ICNs. Le taux de réponse globale (TRG) au jour 28 était de 84,4 % (IC 90 % : 72,8 - 92,5) chez tous les patients, avec une RC chez 48,9 % des patients et une RP chez 35,6 % des patients.
REACH5
Dans REACH5, 45 patients pédiatriques atteints d'une GvHD chronique modérée à sévère ont été traités par Jakavi en association avec des corticostéroïdes +/- des ICNs. Les patients ont été inclus dans 4 groupes basés sur l'âge (Groupe 1 [≥ 12 ans à < 18 ans ; N=22], Groupe 2 [≥ 6 ans à < 12 ans ; N=16], Groupe 3 [≥ 2 ans à < 6 ans ; N=7] et Groupe 4 [≥ 28 jours à < 2 ans ; N=0]). 156 semaines ou jusqu'à l'arrêt du traitement. Les patients ont été recrutés avec un statut de maladie réfractaire aux corticostéroïdes ou naïf de traitement. Les patients étaient considérés réfractaires aux corticostéroïdes selon les critères institutionnels ou selon la décision du médecin dans le cas où les critères institutionnels n'étaient pas disponibles et ils ne pouvaient pas avoir reçu plus d'un traitement systémique antérieur additionnel pour la GvHD aiguë, en plus des corticostéroïdes. Les patients étaient considérés comme naïfs de traitement lorsqu'ils n'avaient reçu aucun traitement systémique antérieur pour la GvHD aiguë (à l'exception d'un traitement corticostéroïde systémique antérieur d'une durée maximale de 72 heures à base de méthylprednisolone ou d'un équivalent après l'apparition de la GvHD aiguë). En plus de Jakavi, les patients étaient traités avec des corticostéroïdes systémiques et/ou un ICN (cyclosporine ou tacrolimus) et des corticostéroïdes par voie topique étaient également autorisés conformément aux directives de l'établissement. Dans REACH5, 40 patients (88,9 %) ont reçu une administration concomitante d'ICNs. Les patients pouvaient aussi avoir reçu des soins de support standards suite à la greffe de cellules souches allogéniques, y compris des médicaments anti-infectieux et une transfusion. Les patients de sexe masculin et de sexe féminin représentaient respectivement 62,2 %, (n=28) et 37,8 % (n=17) des patients. Dans l'ensemble, 27 patients (60,0 %) avaient une pathologie maligne sous-jacente, le plus souvent une leucémie (26 patients, 57,8 %). Parmi les 45 patients pédiatriques inclus dans REACH4, 13 (28,9 %) étaient naïfs de traitement pour la GvHD aiguë et 32 (71,1 %) avaient une GvHD aiguë cortico réfractaire. Le taux de réponse globale (TRG) au jour 28 (critère d'efficacité primaire) dans REACH4 était de 84,4 % (IC 90 % : 72,8 - 92,5) chez tous les patients, avec une RC chez 48,9 % des patients et une RP chez 35,6 % des patients. Dans REACH5, 45 patients pédiatriques atteints d'une GvHD chronique modérée à sévère ont été traités par Jakavi en association avec des corticostéroïdes +/- des ICNs afin d'évaluer la sécurité, l'efficacité et la pharmacocinétique du traitement par Jakavi. Les patients ont été inclus dans 4 groupes basés sur l'âge (Groupe 1 [≥ 12 ans à < 18 ans ; N=22], Groupe 2 [≥ 6 ans à < 12 ans ; N=16], Groupe 3 [≥ 2 ans à < 6 ans ; N=7] et Groupe 4 [≥ 28 jours à < 2 ans ; N=0]). 156 semaines ou jusqu'à l'arrêt du traitement. Les patients ont été recrutés avec un statut de maladie r… La disparité du système majeur d’histocompatibilité HLA entre donneur et receveur ce qui explique que l'incidence varie de 35 à 45 %, en cas de très bonne compatibilité (donneurs dans la famille), à 60 - 80 %, en cas de donneur avec un seul antigène non compatible. Il faut savoir qu'un nombre important des GVH aiguës vont être résistantes aux corticoïdes (progression après trois jours de traitement, stabilité des lésions à sept jours et absence de rémission complète à 14 jours). Dans certaines conditions, l’agression du greffon contre l'hôte a un effet positif, à savoir l’éradication des cellules malignes encore présentes. Un traitement immunosuppresseur est administré systématiquement préventivement après la greffe. C'est un inhibiteur de ROCK2 (Rho-associated coiled-coil-containing kinase 2). Ce médicament ciblant les kinases JAK1/JAK2 a montré son efficacité dans les formes réfractaires de la maladie. C'est un inhibiteur de JAK, actif par voie orale. neutrophiles inférieur à 500/mm3. d'hémoglobine est inférieur à 8 g/dl. transfusions. deux fois par jour à 5 mg une fois par jour). traitement doit être interrompu. Réduire Jakavi d'un niveau de dose. Réduire Jakavi d'un niveau de dose. jusqu'à ce que la bilirubine totale soit ≤ 3,0 x LSN. dose actuelle. médicaments et autres formes d'interactions). réduite d'environ 50 %, à administrer deux fois par jour. terminale (IRT) sous hémodialyse sont limitées. uniquement les jours d'hémodialyse. 000/mm3. 000/mm3. dialyse, mais uniquement les jours d'hémodialyse. patient. fois par jour. les patients atteints de PV. pas été établies. positive. arrêté les corticostéroïdes. Jakavi tous les deux mois est recommandée. ruxolitinib est embryotoxique et fœtotoxique. préclinique). efficace pendant le traitement par Jakavi. arrêté lors de l'instauration du traitement. maternel. fertilité humaine. hématologiques, incluant thrombopénie, anémie et neutropénie. être pratiquée avant l'instauration du traitement par Jakavi. d'administration et Effets indésirables). patients qui développent une anémie. (79,3 % versus 30,1 %). chez des patients traités par Jakavi. infections graves doit être évalué pour chaque patient. rapidement un traitement approprié. traités par Jakavi. latente »). détection de la production d'interféron gamma, le cas échéant. au VHB et prenant Jakavi. traitement par Jakavi. rapportée lors du traitement par Jakavi. patients pourraient ne pas remarquer (ex. cognitifs, neurologiques ou psychiatriques). diagnostiques appropriés pour la LEMP doivent être envisagés. HDL-cholestérol, le LDL-cholestérol et les triglycérides. Jakavi. ruxolitinib. avaient déjà eu des lésions cutanées prémalignes ou des CCNM. présentant une insuffisance rénale sévère. rubrique Posologie et mode d'administration). médicament. hépatique. basées sur la tolérance et l'efficacité du médicament. peuvent réapparaître sur une période d'environ 1 semaine. comorbidité aiguë. par Jakavi a contribué à ces événements. Jakavi contient du lactose monohydraté. (25,2 %). neutropénie (5,3 %). et une hypercholestérolémie (34,7 %). observée. aminotransférase. 70,0 %). pédiatrique. chez 14,6 % et 22,4 % des patients dans le groupe pédiatrique. et 50,0 %) et une hypercholestérolémie (49,2 % et 61,2 %). aminotransférase. 35,2 %). pédiatrique. 17,3 % et 11,1 % des patients dans le groupe pédiatrique. (43,1 % et 50,9 %). cross-over depuis le bras des traitements contrôle (n=156). l'étude de phase 2 REACH4. semaines). l'étude de phase 2 REACH5. 41,4 semaines (comprise entre 0,7 et 127,3 semaines). MedDRA. fréquence. texte. chez les patients atteints de MF. (10 %) de grade 5 dans REACH2. 1,5 mois. initiale. transfusions de globules rouges pendant le traitement. patients atteints de MF (40,8 % versus 82,4 %). rapportée chez respectivement 47,7 % et 14,8 % des patients. la dose ou l'interruption du traitement. 000/mm3 a été de 14 jours. recevant les traitements comparateurs. traitements comparateurs. atteinte de MF (69,8 %). 31,3 % et 47,7 % des patients. plus faibles (5,9 % et 10,7 %) que dans la GvHD aiguë. dans REACH2. sous traitements de référence. a développé une neutropénie de grade CTCAE 4. % et 20,6 % des patients. plus faibles (9,5 % et 6,7 %) que dans la GvHD aiguë. disponible). 3,1 %). %). référence (21,3 % versus 11,6 %). référence. exposés aux traitements de référence. proportionnellement à l'allongement du temps de suivi. fréquemment rapportés (33,3%). RESPONSE 2. l'étude RESPONSE 2. n'a été rapportée chez les patients recevant ruxolitinib. 4 n'a été rapporté. proportionnellement à l'allongement du temps de suivi. fréquemment rapportés (17,4%). disponible, respectivement. hémorragiques (13,2 % versus 10,7 %). bras ruxolitinib. événements hémorragiques était de 23,5 %. l'épistaxis (5,9 % chacun). disponible, respectivement. hémorragiques (6,7 % versus 10,1 %). 9,1 %. l'hémorragie cutanée (1,8 % chacun). patients, un zona chez 4,3 % et une tuberculose chez 1,0 %. 3,0% des patients. grade CTCAE 3 a été rapportée et aucune de grade CTCAE 4. comparativement aux patients atteints de MF (4,0 %). patients atteints de PV. traitements de référence. (7,1%). 6,0 %) du bras meilleur traitement disponible. meilleur traitement disponible. traitement disponible. évènement de grade 3. %) des patients. deux et un patient. 21,9 %) des patients. comparaison avec les patients adultes et adolescents. (grade ≥ 3 ; 1,3 %) du bras meilleur traitement disponible. meilleur traitement disponible. traitement disponible. disponible. patients. % (grade ≥ 3 ; 3,5 %) des patients. 3) des patients. différences pour les élévations de grade 1 (18,2% versus 8,1%). traitement. versus 8%). de grade 4 ont été rapportées chez 7,4% et 0,9% des patients. contrôle des études COMFORT-I et COMFORT-II. étaient similaires. rapportés chez respectivement 8,7 % et 2,2 % des patients. correspondantes étaient similaires. patients. versus 19,5 % des patients recevant le produit témoin. le groupe placebo. dans les études sur la GvHD chronique. ans et traités par ruxolitinib. autorisation du médicament est importante. surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Jakavi a un effet sédatif nul ou négligeable. CYP3A4 et CYP2C9. et 91 % par rapport à l'administration de Jakavi seul. enzymes du CYP2C9 et du CYP3A4 (par exemple le fluconazole). inchangée. CYP3A4 a eu un effet pharmacodynamique minime. effets pharmacodynamiques proches de Emax. résistance au cancer du sein (BCRP) dans l'intestin. un substrat du CYP3A4. ceux-ci sont associés à ruxolitinib. l'éthinylestradiol et du levonorgestrel. incluant leucopénie, anémie et thrombopénie. présentation et conditions de prescription JAKAVI® se présente sous la forme de comprimés blancs dosés à 5mg, 10mg, 12mg, 20 mg. un médecin spécialiste et est disponible uniquement en pharmacie de ville sur ordonnance. Il est nécessaire d'anticiper le renouvellement des ordonnances plusieurs jours à l'avance.Comment agit mon médicament ?Ruxolitinib agit de manière ciblée sur une molécule appelée JAK en inhibant son action. des produits à base de Millepertuis. Si vous avez oublié une prise, ne prenez pas la dose manquée. La dose suivante sera prise à l'heure habituelle. Les effets indésirables suivants sont fréquents mais non systématiques, ils varient en fonction des personnes : Signe d'infection : fièvre, frissons, toux, maux de gorge, brûlures urinaire Saignements inhabituels : bleus, saignements des gencives … infectées/contagieuses. soigneusement toute plaie. : fièvre > 38°C, frissons ou sueurs, toux, brûlures urinaires… violents, prudence avec les objets coupants (jardinage, cuisine). saignements buccaux, préférez une brosse à dents souple. alcool. possible 2L d'eau par jour. lentement, faites plusieurs petits repas. la fatigue est un effet attendu. mais essayez de conserver une activité même modérée. oncologue. diminuer son efficacité. ou à votre pharmacien. traitement en quantité suffisante. originale pour un éventuel renouvellement. dentaire. grossesse et l'allaitement. une méthode de contraception efficace pendant toute la durée du traitement. portée des enfants. Le ruxolitinib est un inhibiteur sélectif des Janus kinases (JAK) JAK1 et JAK2 (valeurs CI50 de respectivement 3,3 nm et 2,8 nm pour les enzymes JAK1 et JAK2). systémiques. moment de la randomisation. transfusion de soutien. à l'inclusion dans l'étude. étaient équilibrées entre les deux bras de traitement. était de 54 ans (compris entre 12 et 73 ans). gastro-intestinal (68,3 %). les critères de Harris et al. a atteint son objectif principal. traitement disponible (39,4 %). l'analyse des données primaires. % : 15,7 - 29,3) dans le bras meilleur traitement disponible. de traitement (OR : 2,38 ; IC 95 % : 1,43 - 3,94 ; p=0,0007). contre 16,1 % dans le bras meilleur traitement disponible. au moment de la randomisation. transfusion de soutien. éligibles à l'inclusion dans l'étude. systémique est inconnue. étaient équilibrées entre les deux bras de traitement. patients caucasiens. a atteint son objectif principal. traitement disponible (25,6 %). IC 95 % : 1,86, 4,80). p<0,0001). bras Jakavi et meilleur traitement disponible, respectivement). respectivement. informations concernant l'usage pédiatrique). pharmacocinétique de Jakavi. et Groupe 4 [≥ 28 jours et < 2 ans ; N=0]). l'arrêt du traitement. corticostéroïdes ou naïf de traitement. des corticostéroïdes. la GvHD aiguë). autorisés conformément aux directives de l'établissement. médicaments anti-infectieux et une transfusion. respectivement 62,2 %, (n=28) et 37,8 % (n=17) des patients. sous-jacente, le plus souvent une leucémie (26 patients, 57,8 %). aiguë cortico réfractaire (CR). % des patients. et la pharmacocinétique du traitement par Jakavi. 39 cycles / 156 semaines ou jusqu'à l'arrêt du traitement. corticostéroïdes ou naïf de traitement. corticostéroïdes. la GvHD chronique). concomitante d'ICNs. compris des médicaments anti-infectieux et une transfusion. étaient des patients présentant une GvHD chronique CR.
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Interactions Médicamenteuses
Jakavi peut interagir avec d'autres médicaments, affectant leur efficacité ou augmentant le risque d'effets indésirables. Il est essentiel d'informer le médecin de tous les médicaments pris par le patient, y compris les médicaments en vente libre et les produits à base de plantes.
- Inhibiteurs et Inducteurs du CYP3A4 : La co-administration de Jakavi avec des inhibiteurs puissants du CYP3A4 peut augmenter les concentrations de ruxolitinib, tandis que les inducteurs du CYP3A4 peuvent diminuer les concentrations de ruxolitinib.
- Substrats du CYP3A4 : Jakavi peut affecter les concentrations d'autres médicaments métabolisés par le CYP3A4. Une surveillance étroite et une adaptation de la dose peuvent être nécessaires.
- Autres Interactions : Des interactions sont possibles avec des médicaments tels que le belzutifan, l'asciminib, l'elranatamab, le glofitamab, l'iptacopan, l'ivosidénib, le somatrogon, le tirzépatide, le tébentafusp et le téclistamab.
Surveillance et Suivi
Une surveillance régulière des paramètres hématologiques, des signes d'infection et d'autres effets indésirables est essentielle pendant le traitement par Jakavi. Les patients doivent être informés des signes et symptômes à surveiller et signaler rapidement tout problème à leur médecin.
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