Introduction
L'insulino-résistance est une condition métabolique où les cellules du corps deviennent moins sensibles à l'insuline, une hormone essentielle pour réguler le taux de glucose dans le sang. Cette résistance peut avoir des conséquences significatives sur la fertilité, en particulier chez les femmes subissant une assistance médicale à la procréation (PMA). Le syndrome des ovaires polykystiques (SOPK), souvent associé à l'insulino-résistance, est une cause majeure d'infertilité féminine. Cet article explore les liens entre l'insulino-résistance, les traitements de PMA et leurs implications sur la fertilité, en mettant en lumière le rôle de certaines adipocytokines comme l'adiponectine et la résistine.
Adiponectine et Résistine : Acteurs Clés du Métabolisme et de la Reproduction
L'adiponectine et la résistine sont des adipocytokines, des hormones produites par le tissu adipeux, qui exercent des effets opposés sur la régulation de la sensibilité à l'insuline. L'adiponectine est impliquée dans le métabolisme lipidique et glucidique et joue un rôle essentiel dans la physiopathologie de l'obésité, du diabète de type 2 et des maladies coronariennes. Une adiponectinémie basse est prédictive d'une insulino-résistance ou d'un diabète de type 2. Pour agir au niveau cellulaire, l'adiponectine se fixe principalement sur deux récepteurs, AdipoR1 et AdipoR2, exprimés préférentiellement dans le muscle et le foie.
La résistine, quant à elle, est corrélée au degré d'insulino-résistance chez la souris, bien que les données chez l'homme soient plus contradictoires. Très peu d'informations sont connues à ce jour quant à son mode d'action. Aucun récepteur n'a été clairement identifié, et la voie de signalisation utilisée demeure tout aussi obscure.
Rôle Central dans l’Axe Hypothalamo-Hypophysaire
Pour contrôler les fonctions de la reproduction, l’adiponectine et la résistine pourraient également agir sur l’axe hypothalamo-hypophysaire. Des études in vitro montrent que l’adiponectine, en activant l’AMPK, réduit la sécrétion in vitro de GnRH (gonadotropin releasing hormone) par les cellules hypothalamiques GT1-7. Au niveau de l’hypophyse, l’expression de la résistine est faible à la naissance chez la rate et augmente jusqu’à l’âge de 28 jours.
Impact Gonadique : Ovaire et Testicule
Au niveau ovarien, l’adiponectine et ses récepteurs ont été identifiés dans différents types cellulaires, tels que l’ovocyte, les cellules de la granulosa et les cellules de la thèque. Chez la rate et la femme, l’adiponectine augmente la sécrétion de la progestérone et celle de l’œstradiol en réponse à l’IGF-1 (insulin like growth factor-1). Quant à la résistine, elle exerce, en réponse à l’IGF-1, des effets variables sur la sécrétion de stéroïdes suivant les espèces. Enfin, l’adiponectine améliore la maturation ovocytaire (femme, souris), ainsi que le développement embryonnaire (femme, souris, porc).
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Même si la plupart des études sur les adipocytokines se sont principalement focalisées sur l’ovaire, des travaux montrent la présence de l’adiponectine, d’AdipoR1, d’AdipoR2 et de la résistine au niveau des cellules testiculaires. L’adiponectine diminue in vitro la production de testostérone en présence ou non d’hCG (hormone chorionique gonadotrope), alors qu’elle n’a aucun effet sur l’expression des gènes codant pour l’AMH (hormone anti-mullérienne) et le SCF (stem cell factor), spécifiques de la cellule de Sertoli.
Implantation Embryonnaire et Formation Placentaire
L’adiponectine et ses récepteurs sont exprimés dans l’utérus de différentes espèces (lapin, porc, homme et rongeurs). Chez la femme, une forte expression des récepteurs a été observée dans l’endomètre pendant la période de l’implantation de l’embryon. D’autre part, les taux plasmatiques d’adiponectine sont fortement diminués chez des patientes atteintes de diabète gestationnel, du syndrome des ovaires polykystiques (SOPK), mais aussi d’endométriose et de cancer de l’endomètre. Dans le placenta de femme, la résistine et l’adiponectine sont principalement exprimées par les cellules trophoblastiques. La résistine est aussi présente dans la membrane amniotique.
Insulino-résistance et SOPK : Un Couple Infertilisant
Une obésité est souvent observée chez les patientes atteintes du SOPK (syndrome des ovaires polykystiques). Ce syndrome comporte à la fois des troubles de la fertilité et des troubles du métabolisme. Les patientes, 5-10 % des femmes en âge de procréer, présentent une hyperandrogénie, leurs cycles sont irréguliers (témoin de l’oligo-anovulation) et leurs ovaires micropolykystiques à l’échographie. Ainsi, l’adiponectine et la résistine, comme d’autres adipocytokines, pourraient être un lien physiopathologique entre les anomalies métaboliques (insulino-résistance et obésité) et les troubles de la fertilité constatés chez les patientes souffrant d’un SOPK.
Impact de l'Obésité sur la Fertilité
De nombreuses études épidémiologiques sur de grandes cohortes de femmes enceintes ont parfaitement démontré le lien entre l’indice de masse corporelle au moment de la conception et les chances de grossesses. Les patientes obèses, enceintes après un traitement d’infertilité, ont un taux significativement plus élevé de fausses couches spontanées, taux qui est corrélé à l’importance de l’obésité. L’obésité peut affecter le tissu reproducteur à différents niveaux chez la femme : ovocyte, embryon, placenta et environnement utérin.
Conséquences de la Résistance à l’Insuline sur la Fertilité dans le SOPK
La résistance à l’insuline (et l’obésité, notamment dans le contexte du syndrome métabolique et du SOPK) est donc un des freins principaux affectant la capacité de conception et exacerbant l’infertilité chez les femmes. Les conséquences incluent :
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- Hypofertilité : Le SOPK est la première cause d’infertilité d’origine féminine.
- Fausse-couche : En lien avec l’hyperinsulinémie.
- Pré-éclampsie : Élévation de la pression artérielle et de la quantité de protéines dans les urines, entraînant un risque de retard de croissance intra-utérin.
- Diabète gestationnel : Qui peut entraîner un poids excessif de l’enfant et un accouchement difficile.
Stratégies Thérapeutiques et PMA
Plusieurs approches peuvent être envisagées pour améliorer la fertilité chez les femmes présentant une insulino-résistance et un SOPK, en particulier dans le cadre de la PMA.
Modifications du Style de Vie
Des modifications relativement simples du style de vie (exercice régulier, modifications de l’équilibre alimentaire) permettant une réduction pondérale même modeste (5 %) améliorent significativement les chances de conception spontanée, en particulier grâce à une réduction de l’insulino-résistance.
Agents Insulinosensibilisateurs
- Metformine : Améliore l’insulino-sensibilité et/ou l’hyperandrogénie chez les patientes présentant un SOPK, sans pourtant induire une modification significative de l’IMC ou du rapport taille/hanche.
- Myo-inositol : Améliore également l’insulino-sensibilité et peut diminuer la dose totale de FSH nécessaire lors de la stimulation, et d’autre part sa durée d’administration.
Acupuncture
L'acupuncture peut être utilisée pour traiter l'infertilité féminine en ciblant les causes sous-jacentes telles que l'obésité, le syndrome métabolique, le SOPK et le diabète de type 2. Différents points d'acupuncture peuvent être utilisés en fonction de la cause spécifique de l'infertilité.
Prise en Charge Diététique
Une méta-analyse récente montre que le traitement de fond de l’OPK est une prise en charge diététique avec une perte de poids et une augmentation de la consommation musculaire du glucose par l’activité physique.
Impact de l'Excès Pondéral sur l'Efficacité des Traitements PMA
L’excès pondéral (IMC > 25 kg/m2) sinon l’obésité (IMC J 30 kg/m2) deviennent progressivement, mais inéluctablement, un véritable problème de santé publique dans les sociétés dites développées. Dans le domaine de la fertilité, il est établi que l’excès pondéral, en particulier associé au tabagisme, est responsable d’une augmentation du délai à concevoir en Europe, y compris chez les femmes qui ont des cycles ovulatoires.
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Citrate de Clomiphène (CC)
L’excès pondéral est certainement un des facteurs essentiels de résistance au CC associé, dans une analyse multivariée, à l’aménorrhée et l’augmentation des androgènes libres.
Gonadotrophines
Il est, ainsi, clairement établi que la dose totale de gonadotrophines nécessaire pour obtenir un développement folliculaire est étroitement dépendante de l’IMC, y compris chez des patientes en surpoids modéré (IMC entre 25 et 27).
Fécondation in Vitro (FIV)
L’influence de l’excès pondéral à la fois sur les paramètres de la réponse ovarienne à une stimulation par FSH en vue de FIV-ICSI et sur le devenir du cycle demeure controversée. L’analyse rétrospective de 5 019 cycles de FIV-ICSI conduits chez 2 660 patientes avec une gamme de poids extrêmement large, a confirmé l’association linéaire entre un IMC élevé et une durée de stimulation prolongée, une dose totale supérieure de FSH, une fréquence plus élevée d’annulation de cycle et un moindre nombre d’oocytes.
Surpoids Masculin et Fertilité
Le surpoids et l’obésité seraient des causes potentiellement réversibles d’infertilité masculine. De nombreux facteurs sont susceptibles d’agir sur la fertilité de l’homme (médicaments, alcool, tabac, stress, etc.) et notamment le poids et le comportement alimentaire. La plupart des études rapportent une altération des paramètres spermatiques associée à l’IMC, avec un plateau observé pour des IMC élevés (› 30 kg/m2) : diminution du nombre des spermatozoïdes, de leur mobilité, augmentation des formes atypiques, augmentation de la fragmentation de l’ADN des spermatozoïdes.
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