Introduction
L'hypertension artérielle pendant la grossesse, touchant environ 10 % des femmes enceintes, nécessite une attention particulière. L'hypertension artérielle gravidique, qui survient généralement après le 4e mois de grossesse (20e semaine d'aménorrhée), est due à une anomalie des vaisseaux sanguins du placenta. La pré-éclampsie, une complication plus grave, se distingue par la présence d'une hypertension artérielle associée à une protéinurie significative après 20 semaines d'aménorrhée. Cet article explore l'utilisation des inhibiteurs calciques, en particulier la nicardipine, dans le traitement de la pré-éclampsie, en mettant l'accent sur les protocoles d'administration, les précautions et les alternatives thérapeutiques.
Comprendre l'Hypertension Artérielle et la Pré-éclampsie pendant la Grossesse
La pression artérielle a tendance à baisser naturellement au cours de la grossesse. Cependant, l'hypertension artérielle gravidique, survient habituellement après le 4e mois (20e semaine d’aménorrhée). Elle est due à une anomalie des vaisseaux sanguins du placenta. Elle n’y a pas ou peu de perte de protéines dans les urines, contrairement à la prééclampsie. La tension artérielle se normalise après l’accouchement. Le repos et des conseils diététiques peuvent être recommandés. Un traitement médicamenteux est parfois prescrit.
En cas de souhait de grossesse, il est impératif que toute femme souffrant d'hypertension artérielle informe son médecin traitant, car certains médicaments antihypertenseurs sont déconseillés pendant la grossesse. Les inhibiteurs de l'enzyme de conversion et les inhibiteurs de l'angiotensine II sont formellement contre-indiqués aux deuxième et troisième trimestres de la grossesse, et leur interruption doit être envisagée. Les diurétiques sont également déconseillés, car ils risquent d'entraîner un retard de croissance du fœtus.
La pré-éclampsie est définie par la découverte après 20 semaines d'aménorrhée d'une PAS ≥ 140 mmHg et/ou d'une PAD ≥ 90 mmHg à au moins deux reprises après au moins 5 minutes au repos, chez une patiente jusque-là normotendue et sans protéinurie associée. L’HTA est liée à un trouble précoce de placentation (défaut d’implantation trophoblastique : les cellules trophoblastiques n’envahissent pas suffisamment les artères spiralées, qui ne leur permet pas de s’adapter progressivement aux besoins de la grossesse). Ce défaut d’implantation entraîne ultérieurement un défaut de vascularisation placentaire et donc une diminution du débit sanguin utéroplacentaire avec ischémie placentaire. Une HTA chronique (HTAC) doit être évoquée si l’HTA est antérieure à la grossesse, découverte avant 20 SA ou persiste après 6 semaines post-partum.
Principes Généraux du Traitement Antihypertenseur
Le traitement antihypertenseur administré à la seringue électrique peut inclure la nicardipine, le labétalol, la dihydralazine ou la clonidine. L'objectif du traitement antihypertenseur est de maintenir la TA systolique entre 140 et 155 mm Hg et la TA diastolique entre 90 et 105 mm Hg, et non pas de normaliser les chiffres.
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Jusqu'en 2020, on ignorait à partir de quel niveau de pression artérielle intervenir pharmacologiquement. Outre l'activité physique régulière (>140 min/semaine), la supplémentation en folates (+/- fer) et éventuellement une dose anti-agrégante d'aspirine chez les patientes à haut risque de pré-éclampsie, il convient de traiter l'HTA pharmacologiquement à partir de 140/90 mmHg. Les bloqueurs du système rénine angiotensine aldostérone (IEC, ARA2) sont formellement contre indiqués (fœto toxicité); chez les femmes hypertendues avant la grossesse il conviendra de les en avertir et en cas de projet familial de retourner voir leur médecin avant la conception pour modifier leur traitement. Les diurétiques sont déconseillés (entrainant une hypoperfusion fœtale).
La Nicardipine : Un Inhibiteur Calcique de Choix
Mécanisme d'Action
La nicardipine est un inhibiteur des canaux calciques lents, appartenant à la famille des dihydropyridines. Elle bloque à très faibles concentrations la pénétration intracellulaire du calcium, principalement au niveau des canaux voltage-dépendants. Son action s'exerce de façon prépondérante sur le muscle lisse vasculaire. Administrée par voie générale, la nicardipine est un vasodilatateur puissant qui diminue les résistances périphériques totales et abaisse la pression artérielle. La nicardipine a une sélectivité plus élevée pour les canaux calciques de type L du muscle lisse vasculaire que pour les cardiomyocytes. Elle inhibe à très faibles concentrations la pénétration intracellulaire du calcium. Son action s’exerce de façon prépondérante au niveau de la musculature lisse artérielle. Ceci se reflète par des changements relativement importants et rapides de la pression artérielle, avec des changements inotropes minimes de la fonction cardiaque (effet baroréflexe). Administrée par voie générale, la nicardipine est un vasodilatateur puissant qui diminue les résistances périphériques totales et abaisse la pression artérielle. Chez l’homme, l’action vasodilatatrice porte aussi bien en administration aiguë qu'en chronique sur les petits et gros troncs artériels, augmentant le débit et améliorant la compliance artérielle.
Protocole d'Administration de la Nicardipine
La nicardipine doit être administrée uniquement par des spécialistes dans un environnement médical bien contrôlé, tel que les hôpitaux et unités de soins intensifs, avec une surveillance continue de la pression artérielle. La vitesse d’administration doit être précisément contrôlée à l’aide d’un pousse-seringue électronique ou d’une pompe volumétrique. La pression artérielle et la fréquence cardiaque doivent être surveillées au minimum toutes les 5 minutes pendant la perfusion, puis jusqu’à stabilisation des signes vitaux et au moins pendant 12 heures après la fin de l’administration de nicardipine. L’effet antihypertenseur dépend de la dose administrée.
Dose initiale : Le traitement doit commencer par une administration continue de nicardipine à la vitesse de 3-5 mg/h pendant 15 minutes. La vitesse peut être augmentée par palier de 0,5 ou 1 mg toutes les 15 minutes. La vitesse de perfusion ne doit pas dépasser 15 mg/h. Dans le traitement de la pré-éclampsie, les doses supérieures à 4 mg/h ne sont généralement pas dépassées.
Dose d’entretien : La dose d’entretien recommandée est de 1 à 4 mcg/kg/min.
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Transition vers un agent antihypertenseur oral : Stopper l’administration de nicardipine ou baisser la dose en même temps qu’un traitement oral approprié est instauré. Au cours de l’initiation du traitement antihypertenseur oral, prendre en compte le temps de latence avant l’apparition de l’effet du traitement oral. Poursuivre la surveillance de la pression artérielle jusqu’à l’obtention de l’effet recherché. Le relais peut également être pris par un traitement par administration par voie orale de comprimés de nicardipine 20 mg, à la posologie de 60 mg/jour en 3 doses quotidiennes, ou de gélules à libération prolongée de nicardipine 50 mg, à la posologie de 100 mg/jour en 2 prises quotidiennes.
Chez les sujets âgés, il est recommandé d’utiliser une perfusion continue de nicardipine en commençant à la dose de 1 à 5 mg/h, en fonction de la pression artérielle et de l’état clinique. Après 30 minutes, en fonction de l’effet observé, la vitesse peut être augmentée ou diminuée par paliers de 0,5 mg/h. La vitesse ne doit pas dépasser 15 mg/h.
Précautions d'Emploi et Contre-indications
Il faut éviter l'association sulfate de magnésium et inhibiteurs calciques. La nicardipine doit être utilisée avec précaution chez les patients présentant une insuffisance rénale modérée, car il a été observé une clairance systémique significativement plus basse et une aire sous la courbe plus élevée (AUC). La nicardipine doit être utilisée avec précautions chez les enfants atteints d’insuffisance rénale.
Des réductions pharmacologiques rapides de la pression artérielle peuvent entraîner une hypotension systémique et une tachycardie réflexe. La nicardipine doit être utilisée avec précautions chez les patients pour lesquels une ischémie coronarienne est suspectée. En raison du risque d’hypotension maternelle sévère et d’hypoxie fœtale potentiellement fatale, la diminution de la pression artérielle doit être progressive et toujours étroitement surveillée. Il a été rapporté de rares cas d’anomalies de la fonction hépatique possiblement associées à l’administration de nicardipine. La nicardipine doit être utilisée avec précaution chez les patients présentant un infarctus cérébral aigu.
Des précautions sont nécessaires lors de l’administration de la nicardipine en association avec un bêta-bloquant chez des patients présentant une diminution de la fonction cardiaque. Dans de tels cas, la posologie du bêta-bloquant doit être ajustée en fonction de la situation clinique individuelle. Des réactions au site de perfusion peuvent survenir, en particulier lors d’administrations prolongées et dans les veines périphériques. Il est conseillé de changer de site de perfusion en cas de suspicion d’une irritation au niveau du site d’injection. La sécurité et l’efficacité de la nicardipine en IV n’ont pas été testées au cours d’essais cliniques contrôlés chez les nourrissons ou les enfants, il est donc nécessaire de prendre des précautions particulières dans cette population. Ce médicament contient du sorbitol.
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Interactions Médicamenteuses
Dans des études chez l’animal, l’administration de vérapamil et de dantrolène par voie intraveineuse a provoqué une fibrillation ventriculaire fatale. La nicardipine est métabolisée par le cytochrome P450 3A4. L’administration simultanée d’agents inhibiteurs de l’enzyme CYP3A4 (tels que cimétidine, itraconazole et jus de pamplemousse) peut augmenter la concentration plasmatique de nicardipine. L’administration concomitante de nicardipine et de cyclosporine, tacrolimus ou sirolimus entraîne des taux plasmatiques élevés de cyclosporine/tacrolimus. Des études pharmacocinétiques ont montré que la nicardipine augmente les taux plasmatiques de digoxine. L’administration simultanée de nicardipine et d’anesthésiques par inhalation pourrait induire un effet hypotenseur additif ou synergique, ainsi qu’une inhibition par les anesthésiques de l’augmentation baroréflexe de la fréquence cardiaque associée aux vasodilatateurs périphériques. Des données cliniques limitées suggèrent que l’effet des anesthésiques inhalés (p. ex. Des données limitées suggèrent que la nicardipine, comme d’autres inhibiteurs des canaux calciques, augmente le bloc neuromusculaire probablement en agissant sur la région post-synaptique. L’utilisation concomitante de nicardipine pourrait réduire la dose de vécuronium à perfuser. L’antagonisation du bloc neuromusculaire par la néostigmine ne semble pas affectée par la perfusion de nicardipine.
Grossesse et Allaitement
Des œdèmes pulmonaires aigus ont été observés lors de l’utilisation de nicardipine comme tocolytique pendant la grossesse, particulièrement en cas de grossesse multiple (jumeaux ou plus), par voie intraveineuse et/ou avec utilisation concomitante de bêta-2-agonistes. La nicardipine ne doit pas être utilisée en cas de grossesse multiple ni chez des femmes enceintes dont l’état cardiovasculaire est compromis, à moins qu’il n’y ait aucune autre alternative acceptable. La nicardipine et ses métabolites sont excrétés dans le lait maternel à des concentrations très faibles. Il n’existe pas suffisamment d’informations sur les effets de la nicardipine chez les nouveaux-nés/nourrissons. Sous Nepressol®, Trandate® et Loxen®, l’allaitement est possible.
Lors d’études chez l’animal avec administration à forte dose en phase terminale de grossesse, il a été rapporté une augmentation des morts fœtales, des troubles de la délivrance, une diminution du poids à la naissance et une suppression de la croissance pondérale postnatale. Cependant, il n’a pas été rapporté de toxicité pour la reproduction.
Effets Indésirables
La majorité des effets indésirables de la nicardipine sont la conséquence de ses effets vasodilatateurs. Les réactions indésirables énumérées ci-dessous ont été observées pendant des études cliniques et/ou après commercialisation et sont basées sur des données issues d’essais cliniques et classifiées par classe de système d’organe MedDRA. Il est important de déclarer les effets indésirables suspectés après autorisation du médicament pour permettre une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament.
Surdosage
Un surdosage avec le chlorhydrate de nicardipine peut potentiellement entraîner les symptômes suivants: hypotension marquée, bradycardie, palpitations, bouffées congestives, somnolence, collapsus, œdèmes périphériques, confusion, troubles de l’élocution et hyperglycémie. En cas de surdosage, il est recommandé de prendre les mesures de routine, notamment une surveillance des fonctions cardiaque et respiratoire. En plus des mesures générales, les solutions intraveineuses de calcium et les vasopresseurs sont cliniquement indiqués pour les patients exprimant les effets du bloc de l’entrée calcique. L’hypotension grave peut être traitée par une perfusion intraveineuse d’une solution de remplissage et la position allongée avec élévation des jambes.
Pharmacocinétique
La nicardipine est métabolisée par le cytochrome P450 3A4. Des études chez l’homme en dose unique, ou en administrations répétées 3 fois par jour pendant 3 jours, ont montré que moins de 0,03% de nicardipine inchangée est retrouvée dans l’urine après administration orale ou intraveineuse. Dans les 96 heures après administration simultanée d’une dose intraveineuse de nicardipine marquée et d’une dose orale de 30 mg toutes les 8 heures, 49% de la radioactivité a été retrouvée dans l’urine et 43% dans les fèces. Aucun des produits administrés n’a été retrouvé dans l’urine sous forme de nicardipine inchangée. La pharmacocinétique de la nicardipine administrée par voie intraveineuse a été étudiée chez des sujets atteints d’insuffisance rénale sévère nécessitant une hémodialyse (clairance de la créatinine < 10 mL/min), insuffisance rénale sévère/modérée (clairance de la créatinine 10 - 50 mL/min) et chez les patients avec une clairance de la créatinine > 50 mL/min. A l’état d’équilibre, la Cmax et l’AUC étaient significativement supérieurs et la clairance significativement inférieure chez les sujets atteints d’insuffisance rénale sévère/modérée par rapport aux sujets avec une fonction rénale normale.
Chez l’animal, il a été montré que la nicardipine passe dans le lait des femelles allaitantes. Des études chez l’animal ont rapporté l’excrétion du produit dans le lait maternel.
Alternatives Thérapeutiques et Traitements Adjuvants
Outre la nicardipine, d'autres antihypertenseurs peuvent être utilisés, tels que le labétalol, la dihydralazine et la clonidine. Le choix du médicament dépendra de la situation clinique de la patiente et des protocoles hospitaliers.
Les anticonvulsivants comme le sulfate de magnésium ou les benzodiazépines sont utilisés pour prévenir ou traiter les crises d'éclampsie. Dans les cas graves, une anesthésie générale peut être nécessaire. La correction de l'hypoalbuminémie peut également être envisagée dans certains cas.
Surveillance et Suivi Post-partum
Des complications, y compris un HELLP syndrome ou une crise d'éclampsie, sont encore possibles pendant les suites de couches et nécessitent de poursuivre la surveillance et le traitement médical pendant plusieurs jours. Il est crucial de maintenir une surveillance étroite, car des complications sont encore possibles et l’HTA peut mettre plusieurs semaines à disparaître. Ne pas oublier le bilan étiologique à distance (cf. Drugs during preeclampsia).
Il est important de noter qu'une HTAG induit un risque d’évolution vers la PE et ses complications, risque d’HTA chronique et un risque accru de pathologies cardiovasculaires et rénales. RCIU : non-corrélé à la sévérité de l’HTA (RCIU sévère possible pour une HTA modérée).
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