Introduction
La taille humaine est un caractère complexe, influencé par de nombreux gènes. L'axe hormonal GH-IGF-I (hormone de croissance - facteur de croissance insulinomimétique de type 1) joue un rôle central dans ce processus. Des anomalies de cet axe peuvent entraîner une petite ou une grande taille à l'âge adulte. Le retard de croissance, défini par une taille inférieure à -2 écarts types (ET), touche 2,5 % des enfants et constitue un motif de consultation fréquent en pédiatrie. Les causes sont variées, ce qui rend le diagnostic parfois difficile.
Cet article aborde les causes constitutionnelles de petite taille, les plus fréquentes, notamment celles liées à un dysfonctionnement de l'axe GH-IGF-I. Il présente également les premiers résultats d'une étude clinique et génétique menée sur 213 patients atteints de gigantisme (taille supérieure à +2 ET). Enfin, il met en lumière les travaux récents établissant un lien entre l'épigénétique et la croissance via l'axe GH-IGF-I et ses voies de signalisation.
L'axe GH-IGF-I et son rôle dans la croissance
La croissance linéaire normale résulte d'un processus complexe impliquant l'expression de nombreux gènes. L'axe hormone de croissance (GH) - facteur de croissance IGF-I (Insulin-Like Growth Factor) est l'un des principaux acteurs de ce processus. Des anomalies dans cet axe peuvent être responsables d'une petite ou d'une grande taille.
Retard de croissance : causes constitutionnelles et défauts de l'axe GH-IGF-I
Le retard de croissance est défini par une taille inférieure à -2 écarts types (DS). Il est une des raisons les plus fréquentes de consultation en pédiatrie. En effet, 2,5 % des enfants sont concernés. Les causes sont multiples, rendant le diagnostic difficile. Les causes constitutionnelles de petite taille sont les plus fréquentes, notamment celles liées à un défaut de l'axe GH-IGF-I.
Gigantisme : étude clinique et génétique
Une étude clinique et génétique a été menée sur 213 patients présentant un gigantisme, défini par une taille supérieure à +2 DS. Les résultats de cette étude permettent de mieux comprendre les causes génétiques de la grande taille.
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Syndrome d'insensibilité à l'hormone de croissance (GHIS)
Le syndrome d'insensibilité à l'hormone de croissance (GHIS) représente un groupe de maladies caractérisées par une très petite taille associée à des taux normaux ou élevés d'hormone de croissance (GH) et qui ne répondent pas à l'administration d'hormone de croissance exogène.
Causes génétiques du GHIS
Le syndrome d'insensibilité à l'hormone de croissance est dû à des mutations du gène GHR codant le récepteur de l'hormone de croissance (syndrome de Laron) ou à des mutations des gènes de l'IGF-1 et du récepteur à l'IGF-1 (déficit en IGF-1 et résistance en IGF-1), ALS (déficit en ALS) ou STAT5b (déficit en STAT5b). À ce jour, quelques cas de déficit en IGF-1, de résistance à l'IGF-1 et de déficits en STAT5b et ALS et plus de 250 cas de syndrome de Laron ont été décrits dans la littérature.
Manifestations cliniques du GHIS
La croissance intra-utérine et la taille à la naissance sont habituellement retardées. La croissance post-natale est ralentie. La dysmorphie faciale est courante et consiste en une microcéphalie, une lèvre supérieure fine et une lèvre inférieure éversée et un petit menton. Une croissance disproportionnée ainsi qu'un développement moteur et une puberté retardés ont été décrits dans certains cas. Un certain degré d'obésité peut survenir chez les jeunes adultes. L'intelligence est normale ou diminuée. Malgré le fait d'avoir en commun une petite taille et des caractéristiques biochimiques typiques, le tableau clinique varie selon les gènes mutés. Un déficit immunitaire est observé dans des cas de déficit en STAT5b.
Diagnostic du GHIS
Le diagnostic se base sur les caractéristiques cliniques et biologiques. Les tests hormonaux mettent en évidence des taux sériques normaux ou élevés de GH. Les taux d'IGF-1 et de GHBP (growth hormone binding protein) dépendent de la mutation responsable de la maladie. Les taux de IGF-1 sont bas en cas de mutations du récepteur GHR et de déficits en STAT5b, IGF-1 et ALS, et élevés en cas de résistance à l'IGF-1. Le taux de GHBP est bas en cas de mutations dans le domaine extracellulaire de GHR et normal en cas de mutations dans le domaine intracellulaire de GHR ou de défauts post-GHR. Le taux de IGF-BP3 est bas en cas de déficits en GHR, STAT5B et ALS, normal en cas de déficit en IGF-1. Le taux d'ALS est bas en cas de déficit en ALS.
Prise en charge du GHIS
La prise en charge vise à améliorer la croissance et, à l'exception de la résistance à l'IGF-1, inclut un traitement avec des injections quotidiennes sous-cutanées de mecasermine, un médicament à base de IGF-1 recombinant humain qui a reçu une désignation orpheline en Europe en août 2005, associé à un régime adéquat. Dans le cas de résistance à l'IGF-1, un traitement par hormone de croissance permet d'améliorer partiellement la croissance. Avec l'âge, une ostéoporose apparaît.
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Épigénétique et croissance via l'axe GH-IGF-I
Les travaux récents établissent un lien entre l'épigénétique et la croissance via l'axe GH-IGF-I et ses voies de signalisation. L'épigénétique, qui étudie les modifications de l'expression des gènes sans altération de la séquence ADN, pourrait jouer un rôle important dans la régulation de la croissance.
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