La trisomie 21, également connue sous le nom de syndrome de Down, est une anomalie génétique fréquente qui touche environ 1 fœtus sur 700. Elle associe des anomalies développementales, notamment une dysmorphie faciale et des malformations viscérales, à une déficience intellectuelle de sévérité variable. Il s'agit de la principale cause génétique de déficience intellectuelle. Au fil du temps, de nombreuses complications somatiques peuvent survenir. Un dépistage systématique de la trisomie 21 est proposé pendant la grossesse, sur la base d'un prélèvement de sang maternel.
Caractéristiques cliniques de la trisomie 21
Le tableau clinique de la trisomie 21 ne présente pas de signe pathognomonique. Le phénotype est variable et les malformations sont souvent identifiées avant la naissance.
Dysmorphie craniofaciale
La dysmorphie craniofaciale est une caractéristique courante de la trisomie 21.
Hypotonie néonatale et retard psychomoteur
L'hypotonie néonatale, quasi constante, est suivie d'un retard des acquisitions psychomotrices, avec un retard de langage marqué. Le déficit cognitif est très variable, le QI moyen se situant autour de 45, mais pouvant varier entre 25 (déficience intellectuelle sévère) et 80 (niveau normal faible).
Complications médicales potentielles
De nombreuses complications peuvent survenir, notamment des maladies auto-immunes. Les personnes atteintes de trisomie 21 ont des difficultés à décrire leurs symptômes ou à localiser et quantifier leurs douleurs. Le diagnostic des complications peut donc être retardé ou négligé, d'où l'importance des bilans systématiques.
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Diagnostic de la trisomie 21
Confirmation diagnostique par caryotype sanguin
La confirmation diagnostique de la trisomie 21 nécessite un caryotype sanguin, même si le diagnostic clinique paraît évident.
Conseil génétique
Le conseil génétique s'adresse aux couples ayant un risque accru d'avoir un fœtus atteint de trisomie 21 et aux couples ayant eu un fœtus ou un enfant atteint de trisomie 21 ou des antécédents familiaux de trisomie 21. Dans le cas d'une trisomie 21 libre, due à une non-disjonction méiotique accidentelle, l'examen des caryotypes parentaux est inutile. Pour un couple ayant eu un fœtus ou un enfant atteint d'une trisomie 21 libre, le risque de récurrence pour un nouvel enfant est de 1 %. Dans le cas d'une trisomie 21 par translocation, le caryotype des parents est indispensable. Si les caryotypes des parents sont tous les deux normaux (translocation de novo), le risque de récurrence est de 1 %. Si l'un des parents présente une translocation équilibrée, le risque de récurrence varie de 10 % à 100 %, dans le cas exceptionnel d'un parent porteur d'une translocation robertsonienne impliquant ses deux chromosomes 21. Il est plus élevé si c'est la mère qui porte la translocation. Lorsqu'un parent porte une translocation équilibrée, les apparentés majeurs de cette personne doivent être informés de leur risque d'être porteurs.
Prise en charge et accompagnement
Annonce du diagnostic
L'annonce d'un diagnostic de trisomie 21 est toujours délicate, car c'est une affection que "tout le monde connaît", ce qui signifie beaucoup de préjugés et de figurations erronées. Il est inutile d'inonder les parents d'informations médicales complexes à ce stade et il faut éviter les affirmations péremptoires sur le pronostic ou le devenir. L'avenir d'un enfant atteint de trisomie 21 est aussi imprévisible que celui de tout enfant. Une présentation positive de la prise en charge est indispensable. En période anténatale, l'IMG doit être envisagée et discutée au cours de la consultation. Il faut tenir compte de la culture et des positions éthiques, philosophiques ou des convictions religieuses des parents.
Prise en charge médicale et rééducation
La prise en charge médicale est pluridisciplinaire et à vie. Dès l'âge de 3 à 6 mois, une rééducation en psychomotricité peut être prescrite dans le cadre d'une prise en charge dans un CAMSP (jusqu'à l'âge de 6 ans), un SESSAD, ou par un praticien libéral formé.
Vie affective et sexualité
Les personnes trisomiques ont pour la plupart la capacité de mener une vie affective normale et peuvent être sexuellement actives.
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Soutien aux familles
La naissance d'un enfant atteint de trisomie 21 est source d'un bouleversement au sein des familles. L'accompagnement d'un enfant trisomique et de sa famille doit être assuré dès le diagnostic (anténatal ou postnatal), ainsi qu'à l'occasion du conseil génétique. L'aide des associations de parents peut être utile pour ces familles. La guidance parentale est indispensable tout au long de l'enfance, pour investir les potentialités des enfants sans nier le handicap, pour accompagner les familles dans l'autonomisation de leur enfant.
Dépistage prénatal
Diagnostic prénatal invasif
Seul un caryotype fœtal obtenu par un diagnostic prénatal (DPN) invasif permet toutefois de poser un diagnostic de certitude. Si le dépistage indique qu'une femme a un risque de trisomie 21 supérieur au seuil admis, un DPN est proposé.
ADN libre circulant (ALC)
Le plasma contient de l'ADN libre circulant (ALC), constitué de très petits fragments, provenant principalement de la dégradation des cellules endothéliales. Durant la grossesse, dès la 7e semaine, la destruction des cellules placentaires fœtales au contact de la circulation maternelle constitue une deuxième source d'ALC (5 à 10 % du total). Sa demi-vie ne dépasse pas 2 jours. Ces techniques permettent d'établir en quelques jours, en un seul temps analytique, la séquence individuelle de plusieurs dizaines de millions de fragments d'ADN isolés du sang maternel, afin d'en déterminer l'origine chromosomique. En 2017, la HAS recommande de proposer le dépistage par NIPT (Non-Invasive Prenatal Testing) de la trisomie 21 aux femmes dont le niveau de risque estimé est compris entre 1 sur 1 000 et 1 sur 51 par le dépistage classique. Tout dépistage par NIPT anormal doit être confirmé par caryotype fœtal qui seul permet de poser un diagnostic de certitude.
Dépistage combiné
Le dépistage prénatal comprend la clarté de nuque et d'autres anomalies échographiques, ainsi que les marqueurs sériques maternels. Un calcul combiné de risque est effectué.
Méthodes de prélèvement invasives
Deux méthodes de prélèvement sont possibles : la choriocentèse ou biopsie de trophoblaste (BT) pour étude des villosités choriales, et l'amniocentèse ou ponction de liquide amniotique (PLA). Le recueil du consentement éclairé écrit de la mère est indispensable. Ces 2 examens ne sont pas sans risques pour la grossesse puisqu’ils sont associés à environ 1 % de risque de fausse couche. La biopsie du trophoblaste peut être pratiquée entre 11 et 14 semaines d’aménorrhée contre 15 semaines d’aménorrhée pour l’amniocentèse, ce qui permet de réduire la durée d'un stress souvent inutile pour la mère.
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Informations complémentaires
La trisomie 21 n'est pas une maladie
La trisomie 21 ou syndrome de Down n'est pas une maladie mais une malformation congénitale. Elle est due à la présence d'un chromosome surnuméraire sur la 21 ème paire de chromosomes c'est à dire qu'au lieu d'avoir au total 46 chromosomes, l'individu trisomique en possède 47. Il n'y a pas de traitements contre cette aberration chromosomique mis à part ceux destinés à prévenir ou à corriger le symptômes.
Dates clés
- 1846 : le Dr Edouard Séguin décrit pour la première fois le visage très caractéristique des individus trisomiques
- 1866 : le Dr John Langdon Haydon Down fait une description détaillée des personnes trisomiques d'où le nom de syndrome de Down également employé comme synonyme de trisomie 21. C'est à lui qu'on doit aussi le terme de "mongol" car il a observé que les trisomiques ressemblaient étrangement aux peuples de Mongolie.
- 26 janvier 1959 : c'est la date qui marque un véritable tournant dans les recherches sur la trisomie.
Quelques chiffres
La trisomie 21 est l'aberration chromosomique la plus fréquente. On compte actuellement 50 000 personnes trisomiques en France, 400 000 en Europe et 8 millions dans le monde. La probabilité d'avoir un enfant trisomique augmente avec l'âge de la mère :
- 1 pour 2 000 naissances vers 20 ans
- 1 pour 400 vers 38 ans
- 1 pour 100 vers 40 ans
L'espérance de vie d'un enfant trisomique a fortement augmenté. Tous les individus trisomiques souffrent d'une déficience intellectuelle mais elle peut-être différente selon les individus. Le Quotient intellectuel moyen est de 50 alors que la normale se situe entre 85 et 120.
Problèmes médicaux associés
Les trisomiques rencontrent certains problèmes médicaux :
- malformations cardiaques (chez 40 % des trisomiques, le développement du coeur est incomplet)
- malformations digestives
- malformations de l'appareil urinaire
- malformations oculaires (strabisme…)
- une plus grande sensibilité aux infections
Types de trisomie 21
La trisomie 21 est une aberration chromosomique. Elle résulte donc d'un accident mécanique subi par les chromosomes lors de la division cellulaire. Plus précisément, il s'agit de la maldisjonction des deux chromosomes 21 lors de la méiose aboutissant à une anomalie de nombre. En effet, un des gamètes garde les deux chromosomes 21 et se fusionne avec le gamète du sexe opposé réalisant ainsi une cellule trisomique. Cette trisomie 21 est la trisomie libre : c'est celle qui se produit dans 95 % des cas. Il existe d'autres formes de trisomie :
- la trisomie 21 en mosaïque : dans ce cas, l'erreur de distribution survient lors de la deuxième division cellulaire (l'individu est porteur à la fois de cellules dites normales et de cellules trisomiques).
- la trisomie 21 par translocation qui est plus rare. Dans ce cas, on ne retrouve que deux chromosomes 21 libres, le troisième étant transloqué sur un autre chromosome, généralement le chromosome 14.
Facteurs de risque
La maternité tardive est aujourd'hui le seul facteur de risque qui n'est pas contesté : en effet, la fréquence de la trisomie 21 augmente nettement chez les mères de plus de trente-cinq ans.
Dépistage combiné
En 2010 a été mis en place le dépistage précoce de la trisomie 21 également appelé dépistage combiné. Sans risque pour la grossesse, ce dépistage a pour but d’évaluer le risque pour le fœtus d’être porteur des gènes de la trisomie 21. Il repose sur 3 paramètres :- L’âge de la mère qui est proportionnel au risque de trisomie 21- une prise de sang visant à doser des marqueurs sériques- une échographie permettant de mesurer la clarté nucale
Si le risque obtenu est supérieur à 1/250, il est considéré comme élevé, ce qui arrive en moyenne dans 5 % des cas. Sur ces 5 % une très grande majorité de fœtus ne sera in fine pas porteur de trisomie 21. À l’inverse, une encore plus faible proportion des 95 % des fœtus dont le risque a été évalué comme faible, c’est à dire inférieur à 1/250 sera finalement porteur de trisomie 21. Si le dépistage précoce peut être proposé au premier trimestre de la grossesse, il reste possible jusqu’à 18 semaines d’aménorrhée. Il nécessite dans tous les cas le consentement de la mère.
Le dépistage combiné permet d’éviter le recours aux prélèvements invasifs qui étaient jusqu’alors systématique pour les femmes de plus de 38 ans. En cas de risque élevé, 2 cas de figure peuvent se présenter :
1 °) S’il n’y a pas eu d’anomalie à l’échographie, un dépistage non invasif de la trisomie 21 par l’analyse de l’ADN fœtal dans le sang maternel peut être proposé à la mère. Reposant sur une simple prise de sang, ce dépistage est également sans risque pour la grossesse. S’il permet de détecter plus de 99 % des trisomies 21, il génère entre 2 et 5 % de faux positifs. C’est pourquoi tous les cas positifs doivent être confirmés par l’analyse du caryotype du fœtus. Depuis mai 2017, La Haute autorité de Santé (HAS) recommande de proposer ce dépistage aux femmes dont le niveau de risque estimé est compris entre 1/1000 et 1/51 afin de minimiser un peu plus le recours aux prélèvements invasifs
2 °) En cas d’anomalie à l’échographie, un caryotype du fœtus doit être réalisé. Seul le caryotype permet d’établir avec certitude le diagnostic de la trisomie 21. Il permet également de déceler d’autres anomalies chromosomiques, ce que ne permettent pas les dépistages précoces.
Diagnostic prénatal
Les marqueurs sériques, l'échographie, sont utilisés en pratique pour le diagnostic prénatal.
L'amniocentèse
L'amniocentèse est un examen préférable sur le plan cytogénétique à la PVC du fait de sa meilleure résolution et surtout à cause des discordances fœto-placentaires (de l'ordre de 1-2%) des PVC. Ces discordances peuvent conduire au diagnostic erroné d'anomalie chromosomique fœtale alors que l'anomalie est limitée au placenta et le fœtus indemne. La PVC permet une réponse en 2-3 jours sur l'examen direct, et 2-3 semaines pour le résultat définitif à la culture. Le résultat du caryotype sur l'amniocentèse demande 2 à 3 semaines. On peut réaliser une technique plus rapide sur l'amniocentèse en utilisant la technique d'Hybridation in Situ en Fluorescence (FISH) avec une sonde spécifique du chromosome 21 sur noyaux en interphase. La présence de 3 signaux d'hybridation signe une trisomie 21. Elle permet d'obtenir un résultat en 24-48 heures. Cependant le caryotype reste l'examen de référence.
Interruption médicale de grossesse (IMG)
La femme enceinte / le couple a le choix de la décision de faire le dépistage et d’ interrompre ou non la grossesse en cas de trisomie 21. Dans la loi sur les IMG, aucune liste de situations justifiant le recours à l'IMG n’est donnée. On y parle seulement de "forte probabilité que l'enfant à naître soit atteint d'une affection d'une particulière gravité reconnue comme incurable au moment du diagnostic". L’IMG ne peut être décidée que s’il y a demande du couple. En cas de souhait d'IMG par le couple, cette IMG pour raison fœtale doit être acceptée par deux médecins faisant partie d'un CPDPN, qui signeront le certificat autorisant l'IMG.
Diagnostic prénatal selon la loi
L’article L. 2131-1 du code de la santé publique précise que le « diagnostic prénatal s'entend des pratiques médicales, y compris l'échographie obstétricale et fœtale, ayant pour but de détecter in utero chez l'embryon ou le fœtus une affection d'une particulière gravité. […] En cas de risque avéré, de nouveaux examens de biologie médicale et d'imagerie à visée diagnostique peuvent être proposés par un médecin, le cas échéant membre d'un centre pluridisciplinaire de diagnostic prénatal, au cours d'une consultation adaptée à l'affection recherchée. Les examens de dépistage et de diagnostic prénatal sont listés à l’article R.
Dépistage : Les examens de biologie médicale ou d'imagerie permettant d'évaluer le risque que l'embryon ou le fœtus présente une affection susceptible de modifier le déroulement ou le suivi de la grossesse, mentionnés au II de l'article L.
Diagnostic : Les examens de biologie médicale et d'imagerie à visée diagnostique mentionnés au IV de l'article L.
Techniques de diagnostic génétique
Concernant le diagnostic génétique, si l’anomalie génétique est visible au niveau du chromosome, les techniques utilisées seront le plus souvent des techniques de cytogénétique (caryotype), y compris de cytogénétique moléculaire (FISH ou hybridation in situ en fluorescence). Si l’anomalie est trop petite pour être visible au microscope ou s’il s’agit d’une variation ponctuelle, une technique de génétique moléculaire sera nécessaire. Cette frontière autrefois franche entre cytogénétique et génétique moléculaire tend à disparaitre avec l’avènement de techniques qui permettent d’analyser des remaniements chromosomiques au niveau moléculaire (analyse chromosomique par puce à ADN ou ACPA).
Évolution du dépistage en France
L’activité de biologie prénatale reste une activité très spécialisée soumise à autorisation des laboratoires. En 2020, le nombre de prélèvements invasifs diminue. En matière de dépistage de la trisomie 21, le rapport de la Haute Autorité de Santé (HAS) recommandant l’introduction dans le dispositif existant de l’ADN libre circulant (ADNlc) et le décret introduisant l’ADNlc dans la liste des examens de dépistage sont parus en avril et mai 2017. Les arrêtés de recommandations de bonnes pratiques et de remboursement ont été publiés respectivement en décembre 2018 et janvier 2019. L’autorisation des structures a débuté en 2019. Seul un prélèvement invasif permet de poser le diagnostic. si le risque est ≥1/50 la réalisation d’un caryotype fœtal d’emblée est proposée. Selon le conseil génétique, parent porteur d’une translocation robertsonnienne impliquant un chromosome 21.
Données épidémiologiques en France (2020)
En 2020, 660 590 femmes ont bénéficié d’un dépistage par marqueurs sériques maternels (MSM). ), ce taux est en hausse par rapport à 2019 (89,8% contre 85%). En 2020, 117 756 femmes ont eu un examen de l’ADNlc. ). Les marqueurs sériques constituent l’indication de plus de 80% des examens par ADNlc. En 2020, 78,6% des examens ADNlcT21 ont été réalisés après marqueurs sériques du premier trimestre (dépistage combiné, 67%) ou du 2ème trimestre (33%) indiquant un risque compris entre 1/50 et 1/1 000. Les autres indications retenues représentent une part beaucoup plus faible du total des indications (grossesses multiples 9% et anomalie chromosomique parentale ou antécédent pour le couple de grossesse avec caryotype anormal 1,6%). En 2020, parmi les 117 756 ADNlc examinés, 1421 (1,2%) étaient positifs, dont 1041 (0,9% du total ; 73% des positifs) étaient positifs pour la trisomie 21. L’indication « marqueurs sériques » rend compte de près de 90% (932 sur 1041) des examens de l’ADNlc positifs pour la trisomie 21. En considérant les 92 534 examens de l’ADNlc réalisés en raison d’un risque après marqueurs sériques compris entre 1/50 et 1/1 000, 657 examens (0,7%) ont dépisté une trisomie 21. ) continue de décroitre au fil du temps, avec une diminution de 64,3% entre 2013 et 2020. Cette diminution est toutefois moins marquée au cours des 2 dernières années, de 16,3% entre 2018 et 2020. met en évidence la montée en charge des examens ADNlcT21 comme indication conduisant au diagnostic de la trisomie 21. montre qu’en 2020 le diagnostic (caryotype fœtal) de la trisomie 21 a été posé dans 37% des cas après un dépistage utilisant l’examen de l’ADNlc positif et dans 15,9% sur l’indication de l’examen de dépistage « MSM à risque ≥1/50 ».
Faux négatifs
). montrent également l’existence de faux négatifs et en 2020, 6 examens sur ADNlc sont rapportés négatifs, alors que le résultat du caryotype fœtal, réalisé pour d’autres indications, établit le diagnostic de trisomie 21. Un cas de trisomie 21 a été diagnostiqué par le caryotype alors que l’examen de l’ADNlc indiquait une trisomie 13 et parmi les caryotypes réalisés suite à des examens ADNlc non exploitables, 3 ont montré une trisomie 21.
Diagnostic postnatal
Pour la période 2016 à 2020, on peut noter une tendance à la diminution du nombre des enfants chez lesquels le diagnostic de trisomie 21 est posé après la naissance, passé de 488 en 2016 à 389 en 2020 (cf rapport génétique postnatal). Parmi ces naissances, le parcours prénatal des femmes est inconnu pour près de 29% (n= 114) d’entre elles. Parmi celles dont le parcours est connu, 24,5 % (n= 96) des femmes n’avaient pas réalisé de dépistage par marqueurs sériques maternels. Le parcours prénatal révèle que 46% des femmes (179 sur les 389) avaient une classe de risque de marqueurs sériques maternels connu, dont 56 avaient un risque inférieur à 1/1000 (faux négatif) soit 31,6%.
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