La formation d'un nouvel être humain est un processus complexe et fascinant, commençant par la fécondation et se poursuivant par le développement embryonnaire. Cet article explore les étapes clés du développement des organes reproducteurs chez l'embryon humain, en mettant en évidence les mécanismes génétiques et hormonaux qui régissent ce processus.
De la Fécondation à l'Embryon : Les Premiers Pas
L’être humain se forme à partir d’une cellule œuf, issue de la fécondation d’un ovule par un spermatozoïde, qui se transforme en un embryon puis un fœtus au sein de l’organisme féminin. Après neuf mois de grossesse, l’accouchement donnera naissance à un bébé. La conception d’un être humain passe par la reproduction sexuée. Un homme et une femme ont le souhait d’avoir un enfant et ont une vie sexuelle régulière. Dans ces conditions, pour la plupart des couples, la grossesse survient naturellement dans un délai de quelques mois à parfois plus d’un an. Elle résulte de la fusion de deux gamètes, l’un masculin, le spermatozoïde, l’autre féminin, l’ovocyte. La fécondation est à l’origine de l’embryon, le premier stade de développement d’un être humain.
Cellules Somatiques et Cellules Germinales : Deux Destinées Distinctes
Chez l’être humain, il est crucial de distinguer les cellules somatiques des cellules germinales. Les cellules somatiques, qui constituent la majorité des tissus et organes, ont une durée de vie limitée et leurs mutations ne sont pas transmises à la descendance. En revanche, les cellules germinales sont les précurseurs des gamètes (spermatozoïdes et ovules) et sont responsables de la transmission de l'information génétique aux générations suivantes. Les mutations qui surviennent dans ces cellules peuvent donc avoir des conséquences sur la descendance. Il est important de noter que les cellules germinales ne naissent pas dans les gonades (ovaires ou testicules), mais sont spécifiées très tôt dans le développement embryonnaire, avant même la formation des gonades. Elles sont mises à part rapidement et ne participent pas aux feuillets embryonnaires, ectoderme/mésoderme/endoderme. Bien que les mécanismes de détermination des cellules germinales ont varié au cours de l’évolution, certains acteurs sont remarquablement conservés tels que les protéines Vasa et Nanos qui lient des ARN.
Détermination du Sexe : Un Processus Génétiquement Orchestré
Le développement des organes génitaux est en grande partie déterminé par les gènes, même si l’environnement peut jouer un rôle plus ou marqué selon les cas. Chez les Mammifères, les organes génitaux sont déterminés par les chromosomes sexuels (XX = femelle; XY = mâle) et c’est la présence du chromosome Y qui est déterminante, même s’il n’est pas le seul à intervenir. Les oiseaux ont un système opposé : les mâles ont deux chromosomes sexuels similaires (ZZ, le nom des chromosomes est pure convention) et les femelles ont deux chromosomes sexuels différents (ZW). Dans ce cas, le sexe est déterminé par la quantité produite de DMRT1 dont le gène est porté par le chromosome Z, avec une forte concentration aboutissant à un phénotype mâle. Chez la drosophile, le chromosome Y est présent en unique exemplaire chez le mâle mais il ne joue pas de rôle dans la détermination du sexe et ce qui compte, c’est le nombre de chromosome X (un chez les mâles, deux chez les femelles). Signalons que dans certains cas, le sexe peut être déterminé par l’environnement, notamment la température. C’est le cas pendant le développement des œufs chez les tortues. Chez eux, l’expression de l’histone H3 déméthylase KDM6B est activée par les températures qui aboutissent à la formation de mâles. L’inhibition forcée de son expression aboutit à la formation de femelles, même si ce n’est pas la bonne température pour leur développement.
Le Rôle Crucial du Gène SRY
Le chromosome Y a un rôle fondamental dans la détermination du sexe dans l’espèce humaine. Par la suite, il a été possible de démontrer que le TDF était en réalité un seul gène, appelé SRY (Sex-determining Region of Y chromosome). Ce gène s’exprime lors du développement sexuel des gonades chez l’homme. La détermination du sexe gonadique dépend donc de la présence du gène SRY. Chez les individus de sexe masculin, la protéine issue de l’expression du gène SRY agirait en déclenchant une cascade d’autres gènes. La protéine SRY est composée de 204 acides aminés. Cette courbure de l’ADN, suite à la fixation de SRY, aurait pour conséquence de permettre le rapprochement et l’interaction des facteurs de transcription contrôlant la différenciation des gonades. Malgré les nombreuses différences entre les trois séquences de l’homme, du gorille et de la souris, une partie du gène SRY présente une forte homologie entre les trois espèces. Elle correspond en fait à la séquence de la boîte HMG. L’étude de cas d’inversions sexuelles a permis de mettre en évidence le rôle fondamental du gène SRY dans le déterminisme sexuel. L’expression du gène SRY est brève (elle dure environ une journée chez la souris) et ce gène s’exprime spécifiquement dans les cellules somatiques de crêtes génitales mâles. La séquence de fixation à l’ADN de SRY a été identifiée dans la région promotrice du gène SOX9, présent sur un autosome et responsable de la différenciation des cellules de Sertoli.
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Anomalies Chromosomiques et Détermination du Sexe
On peut observer, chez certains rares individus de l’espèce humaine, des anomalies dans le nombre de chromosomes sexuels.
- X0 : Absence d’un chromosome X.
- Y0 : Absence du chromosome Y. Cette anomalie est létale.
- XXY : Présence d’un chromosome X surnuméraire. Le syndrome de Klinefelter représente environ une naissance sur 700. Les patients atteints du syndrome de Klinefelter sont XXY. Malgré la présence de 2 chromosomes X, le chromosome Y assure que les patients ont des organes génitaux mâles normaux jusqu’à la puberté où les testicules deviennent plus petits que la normale et où la spermatogénèse ne se fait pas correctement. Les patients sont stériles.
- XXYY, XXXY, XXXXY ou XXX/XY : Présence de chromosomes surnuméraires.
- XXX : Présence d’un chromosome X surnuméraire. Fréquence de 1/500 naissances.
Ces observations montrent que le sexe phénotypique de l’individu ne semble pas lié au nombre de X mais plutôt à la présence ou l’absence du Y. Le chromosome Y a un rôle fondamental dans la détermination du sexe dans l’espèce humaine.
Les Crêtes Génitales : Point de Départ du Développement des Gonades
Les crêtes génitales sont une structure mésodermique (originaire du mésoderme dit intermédiaire et associée au mésonéphros) à partir de laquelle les gonades (ovaires ou testicules) se développent. Les précurseurs des cellules qui peuplent les crêtes génitales dérivent de cellules multipotentes qui peuvent donner soit les gonades, soit les cellules de la corticosurrénale. Ainsi, une origine commune au cortex surrénalien et aux gonades existe. Les cellules multipotentes du primordium adrénogonadal se séparent en 2 populations vers E10,5 chez la souris, permettant le développement des crêtes génitales où se développent les gonades et de la glande cortico-surrénale (adrenal cortex). Les cellules qui génèrent les gonades ont une voie de signalisation canonique Wnt/β-caténine plus active. Des cellules prolifèrent dans les crêtes génitales chez la souris à partir de E10,5 et chez l’Homme à partir de la 4ème semaine depuis la fécondation. Les cellules germinales qui ont été générées à un autre endroit migrent vers ces structures. C’est après E10,5 que cette gonade bi-potentielle se différencie en testicule ou en ovaire. Les cellules de soutien deviennent soit des cellules de Sertoli, soit des cellules folliculaires.
Développement de l'Appareil Génital : Un Processus Initialement Indifférencié
L'appareil génital humain est indifférencié jusqu'à la sixième semaine du développement embryonnaire. Chacune des deux ébauches génitales apparaît dans la future région lombaire sous forme d'un épaississement de l'épithélium du péritoine primitif ou cœlome ; l'éminence génitale marque son relief sur le côté médial du mésonéphros dès la quatrième semaine. L'épithélium prolifère dans le mésenchyme sous-jacent, en travées radiées, les cordons sexuels. La gonade est alors indifférenciée. Cette ébauche va être colonisée par de grandes cellules migratrices, les gonocytes primaires, cellules-souches de la lignée des gamètes, spermatozoïdes ou ovules. Véritable cellule sexuelle, le gonocyte s'isole très tôt en une zone localisée de l'embryon à la jonction du sac vitellin et du diverticule allantoïdien (cf. embryologie). Il s'agit d'une volumineuse cellule ronde, facile à identifier par son gros noyau vésiculaire et son cytoplasme peu acidophile. Par migration active, les gonocytes gagnent l'éminence génitale et se mêlent aux éléments des cordons sexuels, à la septième semaine de la vie embryonnaire.
L'Indifférenciation Initiale : Un Phénotype Sexuel Embryonnaire Précoce
Au début du développement embryonnaire, aucune différence n'est visible entre les régions génitales des embryons mâles et femelles. L'appareil reproducteur est dans un état phénotypique indifférencié jusqu'à la 8ème semaine de gestation. A ce stade, il est parfaitement impossible de distinguer le sexe de l'embryon. Cet appareil génital indifférencié est défini par:
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- des gonades de structure identique ;
- ces gonades renferment des cellules génitales primordiales (germinales ; à 2n chromosomes) et des cellules somatiques (non destinées à devenir des gamètes ; également à 2n chromosomes).
Ces gonades ont commencé à se mettre en place à partir de la 5ème semaine de développement embryonnaire.
Différenciation des Voies Génitales : Wolff et Müller
Les voies génitales qui recueilleront les gamètes formés par les gonades se développent en liaison étroite avec les ébauches urinaires, en particulier celles d'un appareil transitoire d'origine mésodermique qui forme longitudinalement, de chaque côté de la ligne médiane, en situation dorsale, le mésonéphros, ou corps de Wolff, auquel correspond le canal de Wolff. Un autre conduit se développe plus tard, parallèlement au précédent : c'est le canal de Müller qui édifiera l'essentiel des voies génitales femelles mais qui s'atrophiera chez le mâle sous l'action d'une hormone anti-müllérienne (spéciale au sexe masculin). Les canaux de Wolff et de Müller débouchent dans le cloaque ; il s'agit d'un réservoir caudal, commun à l'allantoïde, future vessie, et à l'intestin postérieur qui deviendra le rectum. Le canal de Wolff émet un bourgeon urétéral, qui se dirige vers le métanéphros, ou rein définitif. Cette communication des voies urinaires et génitales persistera chez le mâle. Le cloaque, bordé par l'endoderme, est obturé par une membrane cloacale qui le sépare du périnée. La prolifération du mésoderme autour de la membrane dessine des bourrelets revêtus en surface d'ectoderme. Ces bourrelets deviendront les organes génitaux externes avec une saillie impaire ventrale, le tubercule génital (qui formera la verge chez l'homme et le clitoris chez la femme), et deux bourrelets latéraux (qui produiront les sacs scrotaux chez l'homme et les grandes lèvres chez la femme).
Développement du Testicule : Un Processus Hormonalement Dépendant
Entre le jour embryonnaire (E) 8,75 et E9,5, les cellules germinales migrent dorsalement vers la crête génitale en développement. Le facteur de transcription SRY active l’expression de Sox9 ce qui entraîne la détermination des cellules de Sertoli à partir de E10.5. Les cellules de Sertoli en prolifération commencent à se compartimenter pour former des cordons testiculaires autour de E12.5. Après la prolifération des cellules de Sertoli, les cellules de Leydig fœtales et les cellules myoïdes péritubulaires se différencient. À E15.5, la majorité des cellules testiculaires se sont différenciées. Les cellules de Sertoli et les cellules myoïdes péritubulaires sécrètent diverses protéines de la matrice extracellulaire pour former la lame basale, qui entoure les cordons testiculaires et maintient leur structure. Les cordons testiculaires sont composés de cellules germinales en quiescence entourées de cellules de Sertoli, avec une couche externe de cellules myoïdes péritubulaires et de matrice extracellulaire. L’espace interstitiel comprend des cellules de Leydig fœtales stéroïdogènes, du mésenchyme et une vascularisation sanguine importante. La détermination des cellules de Sertoli dépend du gène SRY (pour Sex-determining Region of Y chromosome) qui code un facteur de transcription qui active l’expression de Sox9. Cette activation a lieu entre 11 et 11,25 jours après la fécondation chez la souris.
Le Rôle de SOX9 et DMRT1
SRY maintient l’expression de Dmrt1 qui était jusque là exprimé dans la gonade bipotentielle et dont l’expression s’éteint dans les ovaires en absence de SRY. Dmrt1 réprime l’expression de Foxl2 qui dirige le développement des ovaires et l’inhibition forcée de Dmrt1 aboutit au développement de cellules folliculaires ovariennes malgré l’expression de SRY. SRY provoque la production de prostaglandine D2 qui est nécessaire pour qu’un nombre suffisant de cellules soit déterminé en cellules de Sertoli. Ces cellules prolifèrent abondamment, faisant quadrupler de volume la gonade jusqu’à E13,5. Les cellules de Sertoli s’aggrègent ensuite pour former les cordons séminifères (à 7 semaines de développement chez l’Homme). Les cordons restent pleins jusqu’à la puberté.
Développement des Voies Génitales Mâles
Le canal de Wolff est initialement le canal du mésonéphros qui constitue le rein embryonnaire. Ce rein disparaît à la fin du 2ème mois du développement embryonnaire chez l’Homme, ne laissant qu’une partie du canal de Wolff qui donne naissance à l’épididyme, aux canaux déférents et aux vésicules séminales sous l’influence de la testostérone produite par les cellules de Leydig dans les testicules. Chez le mâle, le canal de Müller régresse (à partir de 14,5 jours après la fécondation chez la souris) sous l’action de l’hormone anti-Müllerienne (AMH) produite par les cellules de Sertoli.
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Migration Testiculaire : Un Processus Sensible à la Température
La migration des testicules de l’abdomen vers le scrotum se fait entre le 7ème et le 8ème mois de grossesse. L’absence de descente testiculaire appelée cryptorchidie (2% des naissances) provoque une stérilité car la spermatogenèse ne peut se faire à la température du corps mais à une température inférieure (33°C environ). Les mécanismes à l’oeuvre liant température et spermatogenèse sont en cours d’étude. Par exemple, le microARN miR-210 qui a son expression augmentée chez les patients atteints de défauts de maturation de spermatozoïdes a aussi son expression fortement augmentée chez des patients atteints de cryptorchidie. Signalons que la migration testiculaire définitive dans le scrotum ne concerne que les Primates, les Ongulés et les Marsupiaux.
Développement de l'Ovaire : Un Processus Indépendant du Gène SRY
À partir de la gonade bipotentielle, les ovaires se développent avec un programme génétique précis chez les embryons sans chromosome Y. Les cordons de cellules en formation au centre de la gonade dégénèrent et ce sont des cordons de cellules à la périphérie qui se développent, donnant les cellules folliculaires. Les cellules les plus proches des ovocytes deviennent les cellules de la granulosa tandis que les cellules les plus éloignées deviennent les cellules de la thèque. Ces processus de développement dépendent de l’expression de Wnt4 et la R-spondine qui accentue son effet : ensemble, ils activent fortement la voie canonique Wnt/β-caténine. Cette voie aboutit à l’inhibition de l’expression de Sox9 qui ne peut plus agir pour faire produire des testicules.
Le Rôle de Wnt4 et Foxl2
En parallèle de la voie Wnt/β-caténine, le gène Foxl2 codant un facteur de transcription à boîte Forkhead voit son expression activée dans les ovaires et il est essentiel pour la mise en place de l’organisation des cellules folliculaires autour des ovocytes. Si on le délète chez l’adulte, les cellules folliculaires changent d’aspect et présentent des caractères rappelant les cellules de Sertoli avec l’expression de Sox9 qui est activée. Foxl4 est donc un facteur essentiel au maintien de l’identité féminine des structures ovariennes car il empêche leur transdifférenciation en structures masculines. La répression qu’exerce Foxl2 sur l’expression de Sox9 se fait de manière conjointe avec le récepteur alpha aux œstrogènes ESR1. Foxl2 a aussi d’autres actions qui potentialisent les œstrogènes. Il augmente la transcription d’un gène codant une enzyme impliquée dans la synthèse des œstrogènes, l’aromatase Cyp19a1.
Développement des Voies Génitales Femelles
Les canaux de Müller sont maintenus car, en absence de cellules de Sertoli, il n’y a pas de production d’hormone anti-müllerienne. Sous l’action des œstrogènes, les canaux de Müller donnent les oviductes, l’utérus et la partie haute du vagin. Les canaux de Wolff qui ont besoin de recevoir de la testostérone pour survivre meurent par apoptose. Alors que pour le développement des ovaires, la voie Wnt/β-caténine est cruciale, elle est en revanche inhibée lors du développement des autres organes génitaux femelles. Dickkopf, un inhibiteur de la voie Wnt est exprimé dans le tubercule génital qui finit par donner le clitoris et les grandes lèvres sous l’influence des œstrogènes.
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