La morphogenèse de la face et du cou est un processus complexe et fascinant qui repose sur une interaction précise entre des structures embryonnaires transitoires, des signaux moléculaires et un code génétique rigoureux. Parmi les acteurs clés de ce développement, on retrouve la crête neurale céphalique (CCNC), une structure embryonnaire éphémère dotée d'un potentiel de différenciation remarquable. Cet article explore en profondeur le rôle de la CCNC dans le développement branchial embryonnaire, en mettant en lumière les interactions complexes qui la lient au système nerveux central, les gènes impliqués dans sa différenciation et les conséquences des anomalies de ce processus sur la morphogenèse cranio-faciale.
La crête neurale céphalique : une structure embryonnaire clé
La crête neurale céphalique (CCNC) est une structure embryonnaire transitoire qui se forme à partir du feuillet ectoblastique. Elle est identifiée au moment où la plaque neurale se ferme dorsalement en un tube par contact des deux bourrelets neuraux, donnant ainsi naissance aux deux contingents cellulaires droit et gauche de cellules de crêtes neurales (CCN). Initialement stationnaires et épithéliales, ces cellules acquièrent des propriétés mésenchymateuses et migratrices, leur permettant d'envahir précocement l'embryon et de se comporter comme un quatrième feuillet embryonnaire dynamique.
Les CCN se divisent en deux territoires principaux : un territoire facial et crânien qui contribue à la formation de la tête, et un territoire cervical et corporel. Ces deux territoires diffèrent dans leur contribution au développement embryonnaire et dans leurs modalités d'expression génétique. Alors que la partie cervico-corporelle de la CN envahit l'embryon et exprime les gènes Hox (Code Hox), les CCNC de la tête (face et crâne) n'expriment pas de gène Hox.
Rôle morphogénétique de la CCNC
Les CCNC jouent un rôle morphogénétique essentiel dans la formation de la face et du crâne. Elles sont capables de produire une grande variété de tissus, notamment :
- Le squelette cartilagineux et ostéo-membraneux
- Les méninges
- Les parois vasculaires du système carotidien externe et interne
- Les tendons des muscles
- Le derme
- La graisse faciale
De plus, les CCNC agissent sur le système nerveux central (SNC) d'où elles ont émigré, tandis que le SNC exprime le facteur de croissance des fibroblastes 8 (FGF8), un facteur trophique et mitotique nécessaire au développement des CCNC dans la face.
Lire aussi: Guide : Calculer la date d'accouchement après FIV
L'ablation bilatérale des CCNC entraîne l'absence du massif facial ainsi qu'une malformation exencéphalique du mésencéphale et du prosencéphale, coïncidant avec la perte bilatérale de l'expression de FGF8 dans la région correspondante des deux placodes olfactives. Cependant, il est possible d'éviter cette délétion conjointe de la face et du cerveau en mettant en place une source exogène de FGF8.
Ces résultats suggèrent que les CCNC à destinée faciale exercent une signalisation de type paracrine localisée qui induit et maintient la production de FGF8 dans le neuroépithélium prosencéphalique. Cette production a une action proliférative, trophique et migrative sur les CCNC de ce niveau, qui envahissent alors les structures péri-oculaires, le bourgeon nasofrontal et la face.
Interactions complexes entre la CCNC et le système nerveux central
Les CCNC massées autour des deux placodes olfactives et celles qui colonisent les bourgeons maxillaires et mandibulaires se divisent activement et assurent le développement volumétrique de la face par les bourgeonnements faciaux expansifs péristomodéaux, en y exprimant de nombreux gènes.
Initialement au nombre de cinq, ces bourgeons (un naso-frontal, deux maxillaires, deux mandibulaires) convergent et fusionnent par apoptose cellulaire ectodermique en délimitant les deux futures cavités nasales et buccales.
Dans le domaine dépourvu de gènes Hox, les CCNC ont l'aptitude de générer toutes les structures faciales, ce que ne semble pas pouvoir faire les cellules de la CN du domaine Hox exprimé. Les CCNC ne paraissent pas disposer d'une autonomie de différenciation mais semblent bien influencées par leur environnement, ainsi que par des facteurs moléculaires produits de l'interaction entre elles-mêmes et le système nerveux central d'où elles ont émigré.
Lire aussi: L'implantation d'embryons congelés : un aperçu
Le cerveau prosencéphalique (tele-diencéphale) et les structures naso-frontoprémaxillaires forment une unité embryonnaire originelle. La pathologie humaine est très riche de tableaux cliniques associant malformations faciales médianes et cérébrales antérieures, qui s'expriment par des hypoplasies squelettiques nasales, ethmoïdiennes, et prémaxillaires associées à un cortège d'anomalies cérébrales que sont les holoprosencéphalies lobaires semilobaires et pseudolobaires, c'est-à-dire les arhinencéphalies. Elles sont rencontrées majoritairement chez les fœtus atteints de Trisomie 13 ou de Trisomie. L'annulation de la fonction du gène Sonic Hedgehog chez la souris entraîne une agénésie nasale avec cyclopie et holoprosencéphalie, phénocopie des trisomies précédentes.
Code génétique et développement branchial
Le développement branchial embryonnaire est un processus finement orchestré par un code génétique complexe. De nombreux gènes sont impliqués dans la spécification, la migration, la différenciation et la morphogenèse des CCNC et des arcs branchiaux. Parmi ces gènes, on retrouve :
Gènes Hox
Alors que la partie cervico-corporelle de la CN envahit l'embryon et exprime les gènes Hox (Code Hox), dans la tête (la face et le crâne) les cellules de la crête neurale céphalique (CCNC) n'expriment pas de gène Hox. Les CCNC qui n'expriment pas de gène Hox sont en interaction avec le système nerveux central en développement.
Seules les CCN qui n’expriment pas les gènes Hox peuvent donner du tissu osseux.
Gènes Dlx
Un code impliquant une combinaison des gènes Dlx permet de spécifier les structures dérivées des CCN du premier arc branchial : Dlx1 et Dlx2 sont exprimés dans les processus mandibulaire et maxillaire, Dlx5 et Dlx6 uniquement dans le processus mandibulaire et Dlx3 et Dlx4 que dans la région la plus distale du processus mandibulaire.
Lire aussi: Signes et symptômes d'une fausse couche
Le code Dlx fournit une identité spatiale (identité intra-arche) aux CCN céphaliques le long de l’axe DV (dorsoventral, proximodistal) des arcs pharyngés. md, processus mandibulaire de PA1 ; mx, processus maxillaire de PA1.
Gènes Hand
Les facteurs de transcription de type hélice-boucle-hélice basique Hand1 et Hand2 jouent un rôle essentiel dans le développement des crêtes neurales céphaliques. La délétion spécifique de Hand2 dans les CCN aboutit à la quasi-disparition de la mâchoire inférieure et de la langue. Un phénotype important des mutations perte-de-fonction de Hand1 n’apparait que si on les met dans un contexte hétérozygote pour Hand2, montrant une compensation fonctionnelle partielle. Non seulement, l’expression de ces facteurs de transcription est importante mais aussi leur phosphorylation sur des sérines/thréonines.
Gène TWIST1
Les mutations du facteur de transcription TWIST1 chez l’homme sont associées à la craniosynostose et à des anomalies vasculaires cérébrales. La craniosynostose est la fusion prématurée des sutures crâniales. Elle concerne 1 naissance sur 2000.
Les analyses phénotypiques de la souris knock-out conditionnelle Twist1 ont révélé que TWIST1 est nécessaire dans les CCN pour la formation du squelette facial, la voûte crânienne antérieure et la structuration des nerfs crâniens. Twist1 a été impliqué dans l’activation de la migration des CCN.
Gène Sonic Hedgehog (Shh)
Sonic Hedgehog (Shh) est exprimé dans la zone épidermique fronto-nasale (FEZ) et il contrôle notamment la prolifération.
Gène Wnt5a
Wnt5a est exprimé dans le mésenchyme dérivé des CCN et les souris dépourvues de Wnt5a ou de son récepteur Ror2 ont une mandibule raccourcie et une fente palatine.
Gène BMP4
Une déficience en BMP4 entraîne des anomalies cranio-faciales, telles qu’une fente labiale et palatine, chez la souris comme chez l’homme. BMP4 régule la configuration proximodistale et le moment de la différenciation osseuse dans le mésenchyme mandibulaire. Par exemple, l’une des cibles directes de la voie BMP est le gène Satb2 codant un facteur important pour le développement des ostéoblastes. Le gène Hand1 est également une des cibles directes (nous avons vu l’importance de ce gène plus haut).
Gène MTHFR
Dans le cas des freins restrictifs buccaux, le gène qui nous intéresse et celui qui code pour l’enzyme méthylènetetrahydrofolate réductase plus connue sous ce nom raccourci de MTHFR. Il existe des variations (attention, ce n’est pas une mutation) dans ce gène codant pour cette enzyme MTHFR. Ces variations sont associées aux malformations de la ligne médiane du corps (les organes dérivants du tube neural) dont les freins restrictifs buccaux.
Deux variantes connues sont les gènes A1298C et C677T qui peuvent, parfois, réduire l’activité de la méthylation des gènes. Ces 2 variations sont présentes parfois dans 50% de certaines populations et leur hérédité est dominante. Les experts pensent que les mères porteuses d’une de ces variantes devraient recevoir de fortes doses de suppléments d’acide folique sous forme active (folate ou méthyl folate). Cela permettrait de diminuer le risque de malformation dérivant du tube neural. C’est le méthyl folate qui est l’indispensable vitamine permettant la fermeture correcte du tube neural. Ce méthyl folate est également impliqué dans l’apoptose des cellules (la mort cellulaire).
Étant donné que les personnes avec une déficience de la MTHFR ne peuvent transformer l’acide folique en folate (méthyl folate). Il ne sert donc à rien de leur administrer de fortes doses d’acide folique. Il sera important que ces personnes prennent de l’acide folique métabolisé, c’est-à-dire de l’acide folique sous forme de méthyl folate. Jusqu’à présent, les experts s’accordent sur le fait que la meilleure manière d’augmenter l’absorption du méthyl folate serait probablement de le prendre directement dans l’alimentation.
Gène TBX22
Un autre gène mis en cause par Klockars (2007) est le gène TBX22 dont 6 mutations ont été découvertes (Braybrook et al., 2002).
Pathologies associées aux anomalies du développement branchial
Les malformations crânio-maxillo-faciales, dont la fréquence est de 1/700 naissances, constituent un domaine de la pathologie humaine d'une grande variété séméiologique. Elles sont associées fréquemment à des malformations oculaires et cérébrales. Les interactions défaillantes entre la crête neurale et le système nerveux central, ainsi que le rôle morphogénétique de la crête neurale dans la face, sont à l'origine des malformations faciales associées à celles du cerveau et des nerfs. Les délétions squelettiques, musculaires et conjonctives affectent un territoire facial correspondant à une région précise du cerveau.
Parmi les pathologies associées aux anomalies du développement branchial, on peut citer :
Les dysostoses mandibulo-faciales : ce groupe comprend le syndrome de Goldenhar, le syndrome de Franchescetti et le syndrome oto-mandibulaire. Le syndrome oto-mandibulaire ou syndrome du premier arc comporte une agénésie partielle ou totale de l'hémi-mandibule, du marteau, de l'enclume et une hypoplasie plus ou moins importante du pavillon de l'oreille.
Les holoprosencéphalies : ces malformations cérébrales sont souvent associées à des anomalies faciales médianes, telles que des hypoplasies squelettiques nasales, ethmoïdiennes et prémaxillaires.
Les fentes labiales et palatines : ces malformations congénitales sont causées par l'exposition à des facteurs tératogènes environnementaux (alcool, fumée de cigarette, dioxine, déxaméthasone, métaux lourds).
Une étude systématique réalisée par imagerie cérébrale chez vingt-deux enfants qui présentaient à la naissance des malformations apparentes du premier arc branchial, de ses dérivés et du bourgeon maxillaire, objective dans 36 % des cas, des malformations du tronc cérébral dans sa partie rostrale et dans 68 % des cas, des anomalies des nerfs correspondants. Les anomalies du tronc cérébral consistaient en des malformations de la fosse postérieure et de la protubérance annulaire, des méga grands citernes et des kystes dermoïdes du cervelet. Les anomalies nerveuses consistaient en des paralysies du nerf trijumeau, du nerf facial, et du nerf moteur oculaire externe.
Implications cliniques et éthiques
La segmentation originelle de la face imposée par la CN qui émigre du cerveau, permet d'établir une grille de lecture et d'analyse clinique des malformations céphaliques. Les tissus conjonctifs du massif facial, en tant que dérivés des CCNC sont des marqueurs de la neurulation, étape embryonnaire au cours de laquelle se constituent le système nerveux central et les nerfs sensori-moteurs qui lui sont associés. Toute anomalie quantitative ou qualitative de l'expression phénotypique des dérivés des CC NC dans un territoire facial donné, s'exprimant par une malformation dans un bourgeon facial constitue un signe prédictif d'une anomalie du segment cérébral et du ou des nerfs correspondants. L'examen neurologique du nourrisson atteint de malformation faciale même mineure est indispensable.
Chez le fœtus humain, la mise en évidence par échographie d'une malformation faciale a un intérêt prédicatif majeur : l'échographiste va devoir vérifier le reste des constituants de la tête : cerveau, yeux, capsule otique et canaux semi-circulaires.
Les travaux de Madame Le Douarin à Gérard Couly ont permis de rapporter à la migration des cellules de la crête neurale l’ensemble des anomalies morphologiques de la face et du cou jusqu’alors regroupées dans divers cadres syndromiques, mais également observées souvent isolées et relativement banales (fente labiale, syndrome du deuxième axe, pathologie throïdienne, etc.) et qui ne sont heureusement pas associées à une anomalie cérébrale. Ce fait conduit à souligner les problèmes éthiques qui peuvent surgir lors de la découverte prénatale de l'anomalie.
tags: #embryon #branchial #développement #et #code #génétique