La recherche scientifique explore des voies innovantes pour pallier la pénurie d'organes disponibles pour la transplantation. Parmi ces pistes, la création d'embryons hybrides, combinant des cellules humaines et animales, suscite à la fois espoir et interrogation. L'objectif ultime est de faire produire des organes humains par des animaux, notamment des porcs, afin de les greffer à des personnes malades.
La création de chimères homme-animal : un aperçu technique
Une équipe de recherche a réussi à créer des embryons contenant des cellules humaines et porcines, une avancée documentée dans une étude publiée dans la revue Cell. Les chercheurs ont observé une coexistence harmonieuse des cellules des deux espèces. Cette expérience s'inscrit dans un courant de recherche impliquant plusieurs laboratoires à travers le monde.
En 2010, l'équipe du biologiste japonais Hiromitsu Nakauchi a été la première à obtenir une chimère interespèces, en l'occurrence une chimère souris-rat. Plus récemment, la même équipe est parvenue à désactiver les gènes induisant le développement du pancréas dans des embryons de rat, en utilisant les ciseaux moléculaires CRISPR-Cas9. Ils ont ensuite transféré dans ces embryons des cellules souches de souris programmées pour se différencier en cellules de pancréas. Le rat a survécu avec un pancréas fait de cellules de souris.
L'originalité de l'expérience de l'équipe de l'Institut Salk réside dans le fait qu'elle porte sur une chimère cochon-homme. Cependant, les scientifiques soulignent qu'il reste encore beaucoup de chemin à parcourir avant de pouvoir faire produire des organes humains par des animaux. Sur les quelque 1 500 embryons chimériques produits en quatre ans d'expérience, seuls 150 se sont développés correctement et ont pu être implantés. De plus, ces derniers ne comptaient qu'une proportion infime de cellules d'origine humaine (de l'ordre de 1 pour 10 000).
Des chercheurs de l'Académie chinoise des sciences ont indiqué avoir fait grandir des cœurs contenant des cellules humaines dans des embryons de porc. Ces embryons ont survécu pendant 21 jours, au cours desquels « leurs petits cœurs ont commencé à battre ». Pour arriver à leurs fins, Lai Liangxue et son équipe ont modifié génétiquement des cellules souches humaines « pour augmenter leur potentiel de survie et de croissance dans un hôte porcin, en insérant des gènes qui empêchent la mort cellulaire et favorisent la prolifération ». Ils ont ensuite supprimé « deux gènes spécifiques jouant un rôle clé dans le développement du cœur » chez des embryons de porcs. Des cellules souches humaines y ont été introduites au stade de la morula.
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Les enjeux de la xénotransplantation et du chimérisme
La pénurie de donneurs pour la transplantation d’organes constitue un défi clinique de longue date. La demande excède largement l’offre : d’après l’Organisation mondiale de la santé (OMS), moins de 10 % des besoins mondiaux en transplantation sont actuellement satisfaits. Les xénogreffes et les organes chimériques sont explorés pour surmonter ces limites et pallier la pénurie de donneurs.
La xénotransplantation consiste à transplanter un organe d’un animal vers un autre, notamment chez l’humain. Des chercheurs ont, par exemple, récemment greffé des reins de porcs génétiquement modifiés chez le macaque et le babouin - des primates génétiquement proches de l’homme - avec des durées de viabilité atteignant respectivement trois mois et 136 jours. Le chimérisme consiste en revanche à faire croître des organes humains dans des embryons animaux. Cette méthode d’organogenèse interspécifique a déjà été mise en œuvre avec succès entre la souris et le rat, pour des organes tels que le pancréas, le thymus ou le rein. Cependant, obtenir un degré élevé de chimérisme avec des espèces de mammifères autres que les rongeurs demeure extrêmement complexe.
Dépasser les défis techniques
Pour mener leur expérience, les chercheurs chinois ont utilisé des cellules souches pluripotentes humaines, capables de se différencier en cellules cardiaques. Afin d’optimiser leur survie dans le cadre de l’organogenèse interspécifique, ces cellules ont été génétiquement modifiées pour exprimer des gènes empêchant l’apoptose (mort cellulaire programmée) et stimulant leur croissance. Elles ont ensuite été injectées à des embryons de porc eux-mêmes modifiés afin de supprimer deux gènes clés dans le développement cardiaque porcin. Les cellules humaines ont été introduites au stade morula, un stade embryonnaire très précoce, caractérisé par la présence d’une douzaine de cellules. Les chercheurs ont constaté que les embryons ont continué à se développer jusqu’à trois semaines, après quoi ils ont cessé d’être viables. Ce stade de développement est équivalent à celui d’un cœur humain au même moment du processus embryonnaire. L’évolution des cellules humaines a été suivie à l’aide de biomarqueurs fluorescents.
Cependant, l’étude, encore en cours d’évaluation par les pairs, ne permet pas de déterminer avec précision la proportion de tissu cardiaque humain - autrement dit, le degré de chimérisme - effectivement obtenue. Hideki Masaki, de l’Institut des sciences de Tokyo, a notamment relevé que les cellules fluorescentes n’étaient visibles que dans une section limitée des cœurs formés. Ce constat soulève des interrogations sur l’intégration effective des cellules humaines au sein des tissus porcins.
Les questions éthiques soulevées par la création de chimères
Si elles ouvrent des perspectives intéressantes en termes de médecine régénérative, ces recherches sur les chimères animal-humain soulèvent néanmoins d’épineuses questions éthiques. Tant qu’on reste sur des organes comme le pancréas ou le foie, cela ne pose pas trop de problèmes. En revanche, si on passait au cerveau ou aux organes reproducteurs, on franchirait une limite. Que se passerait-il en effet si des cellules humaines migraient vers le cerveau de l’animal ? Ce dernier deviendrait-il plus intelligent, voire doté d’une conscience ?
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En France, ce type d’expériences est impossible dans l’état actuel de la réglementation. En effet, selon la loi de bioéthique de 2011, il est interdit d’injecter des cellules souches pluripotentes dans des embryons, qu’ils soient humains ou animaux. Toutefois, un flou subsiste, puisque le texte parle de cellules souches embryonnaires (ES) et n’évoque pas les cellules souches induites (iPS).
L’une des craintes repose surtout sur l’injection de cellules humaines pouvant participer à la formation d’autres organes de l’embryon, comme le cerveau. L’idée qu’un cochon puisse avoir un cerveau en partie humain effraie beaucoup et a causé de nombreux problèmes avec les autorités. Bien que les gènes permettant la formation d’un pancréas aient été inactivés, il est probable que des cellules du cochon contribuent à la formation de cet organe, notamment les cellules formant les vaisseaux sanguins.
Les experts s’accordent en effet à dire que pour que les organes humains cultivés chez l’animal soient viables en vue d’une transplantation, ils devront être entièrement constitués de cellules humaines afin d’éviter un rejet immunitaire. L’intégration partielle observée dans cette étude, bien que « significative », montre qu’il reste encore beaucoup de travail. Et soulève des « préoccupations d’ordre éthique ».
Nicole Le Douarin, la pionnière des travaux sur les chimères est française. Pourtant, la loi de bioéthique interdit ce genre d'expérimentations en France. La plus grande crainte des bio éthiciens est que les cellules humaines implantées dans les embryons animaux se propagent de manière arbitraire dans l'organisme de ces derniers, jusqu'à leur cerveau, dont elles affecteraient le fonctionnement. "Il ne faut à aucun prix que le cerveau de l’animal soit humanisé et qu’on se retrouve avec un porc qui aurait un cerveau en grande partie d’origine humaine".
Pierre Savatier estime que le risque est bien réel, et que le problème éthique qui se poserait alors serait extrêmement sérieux. Il faut modifier génétiquement les cellules souches pluripotentes humaines de façon qu'elles aient la capacité à faire du pancréas, mais qu'on les empêche de se différencier et de participer à la formation du cerveau. Dans ces conditions, le fœtus ou le porc nouveau-né aurait uniquement un pancréas humain.
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La bioéthique exige l'interdiction formelle d'une colonisation de la lignée germinale du porc par des cellules humaines : "On ne veut pas que les organes génitaux du porc se mettent à produire des gamètes mâles ou femelles humains, il faudra vérifier que ces gamètes sont normaux… ça pose de nouvelles difficultés scientifiques, techniques, aussi bien qu'éthiques, qui sont considérables."
L'animal qui va résulter de ces expérimentations doit continuer à avoir une apparence animale : "Il aura peut être, dans le meilleur des cas, un pancréas humain, ou un foie, un système digestif… mais on ne veut pas que ça aille au-delà, et on ne veut surtout pas que le porc ait une apparence humaine, qu'il y ait le moindre changement dans sa morphologie qui pourrait laisser penser qu'il se met à ressembler à un humain."
Le Japon autorise la création d'embryons hybrides
Le Japon a autorisé la création d'embryons hybrides humains-animaux, destinés à devenir une nouvelle source d'organes à transplanter chez l'humain. Un projet jamais vu, qui ébranle le monde de la bioéthique. L'ambition d'Hiromitsu Nakauchi est dorénavant de repousser ce terme, et de cultiver des embryons de souris et de rat jusqu'à 14,5 jours, moment où les organes sont quasi-complètement formés. Puis de transposer l'expérience sur des animaux plus grands, comme le mouton, ou le porc - dont le génome présente de grandes similitudes avec celui de l'homme - et de faire se développer chez eux des embryons hybrides durant 70 jours… Mais il lui faudra pour cela obtenir une nouvelle approbation d'un comité d'experts.
Perspectives et limites
Les embryons, qui n'ont pu être développés au-delà de 28 jours faute d'autorisation, rapprochent un peu plus les chercheurs de la culture d'organes humains en laboratoire à des fins médicales. En France, plus de 14 500 personnes sont sur liste d'attente pour recevoir un cœur, un foie, un poumon, un pancréas, un rein ou un intestin. Et chaque année, plus de 500 personnes meurent parce qu'elles n'ont pu recevoir d'organe.
Les experts se sont réjoui de l'expérience menée sur les embryons hybrides, mais ont noté que le nombre de cellules humaines implantées dans les embryons de porcs (1/100 000) était trop faible pour des greffes d'organe chez l'homme. Le chercheur Pablo Ross de l'Université de Californie a annoncé que son équipe et lui-même avaient mis au point la procédure visant à augmenter le nombre de cellules humaines dans les embryons de moutons à 1/10 000. Selon The Guardian environ 1 % de cellules devraient être humaines pour que la greffe d'organe fonctionne. Et pour prévenir le rejet immunitaire, des mesures supplémentaires seraient nécessaires pour s'assurer que les restes de virus animaux sont éliminés de l'ADN du porc ou du mouton.
Pablo Ross voit dans la recherche qu'il conduit sur le développement d'organes artificiels une source réelle d'optimisme. Toutes les approches sont controversées, et aucune d'entre elles n'est parfaite, mais elles apportent un nouvel espoir aux personnes qui souffrent et attendent désespérément une greffe. Il est nécessaire d'explorer toutes les alternatives possibles pour fournir des organes aux personnes malades.
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