Le paludisme est une affection parasitaire grave et très fréquente chez la femme enceinte. Cet article vise à explorer en profondeur la relation complexe entre la cytoadhérence, un mécanisme clé dans la pathogénie du paludisme, et la grossesse. Nous aborderons les risques spécifiques pour les femmes enceintes et leurs fœtus, les mécanismes biologiques impliqués, ainsi que les stratégies de prévention et de traitement.
Le Paludisme et la Grossesse : Un Risque Majeur
Le paludisme est l’affection parasitaire la plus fréquente et qui pose le plus de problèmes chez la femme enceinte. Une parasitose est souvent constatée chez les femmes enceintes, qu’il s’agisse d’autochtones ou de touristes séjournant outre-mer. Il est dû à un parasite sanguin, le Plasmodium, transmis par un moustique, l’anophèle femelle. Après multiplication dans les hépatocytes, le protozoaire passe dans la circulation et se multiplie dans les hématies. L’éclatement des globules rouges parasités, provoque les accès palustres. Le risque le plus important en zone tropicale est le paludisme, affection tropicale la plus répandue, un milliard de personnes vivant en zone à risques. Chaque année, il y a environ 300 millions de malades, dont 1 à 2 millions qui en décèdent, principalement des enfants.
Impact sur la Mère et l'Enfant
La grossesse s’accompagne d’une certaine diminution de l’immunité acquise, surtout chez la primigeste, entraînant donc une augmentation de la fréquence et de l’intensité de la parasitémie. La première grossesse réactive plus le paludisme que les grossesses ultérieures et le paludisme est plus fréquent et plus grave chez les primigestes et leurs nouveau-nés. En effet l’utérus et le placenta forment une nouvelle localisation pour les parasites. Il est très probable que cela induise une réponse locale, apportant une certaine protection contre les infestations ultérieures. En outre, au cours de la grossesse, la prévalence et l’intensité du paludisme augmentent dans les premières semaines pour revenir à un taux équivalent à celui de la population environnante dans les dernières semaines. Une étude réalisée en Gambie montre nettement la prépondérance du paludisme chez les primipares, en brousse avec un maximum au 2e trimestre. Les accès fébriles peuvent provoquer un avortement au début ou un accouchement prématuré en fin de grossesse. C’est essentiellement en cas de paludisme contracté en fin de grossesse que peut survenir une infestation du fœtus à l’origine du paludisme congénital (10 % dans ce cas). La grossesse, véritable «stress» immunologique, provoque une chute de l’immunité anti-palustre et, de ce fait, peut démasquer un paludisme latent, ou favoriser la survenue de formes graves (accès pernicieux). En effet, le Plasmodium est souvent retrouvé dans le placenta, alors que les examens de sang restent négatifs. Ainsi, à Panama, sur 400 placentas examinés, 11 étaient parasités, alors que les frottis des mêmes patientes étaient négatifs.
Les symptômes classiques du paludisme sont accentués. Quel que soit le stade de la grossesse, Plasmodium falciparum risque toujours d’évoluer, sans traitement, vers l’accès pernicieux. Le paludisme est la principale cause d’anémie au cours de la grossesse. Cette anémie apparaît vers la 20e semaine. Elle est hémolytique, normocytaire et normochrome, surtout importante chez les primigestes et s’aggrave parallèlement aux nombres d’accès de paludisme. Un paludisme transforme une grossesse normale en grossesse pathologique. Les accès répétés de paludisme peuvent perturber le fonctionnement hypophysaire et entraîner une stérilité. Au début, le paludisme entraîne une accentuation des «signes sympathiques» de la grossesse. Dans les grossesses avancées, il existe une corrélation entre le taux de parasitémie et la durée de la fièvre d’une part et le risque d’avortement d’autre part. Les placentas de mères impaludées ont habituellement un poids plus faible que les placentas sains. L’étude microscopique a montré un épaississement de la membrane basale du trophoblaste, une infiltration inflammatoire intervilleuse importante, une dégénérescence hyaline des villosités, des foyers de nécrose syncytiale et la présence très fréquente de pigment malarique dans les espaces intervilleux. A l’approche du terme, le paludisme est un facteur important de prématurité, surtout chez la primigeste. Les dystocies dynamiques sont fréquentes et probablement liées à une hypoxie utérine. Il faut rester très vigilant et prévenir toute hémorragie de la délivrance ou du post-partum, qui risquerait d’être mal tolérée, chez une femme déjà anémiée. Dans le post-partum, le paludisme peut évoquer une fièvre puerpérale. Un accès pernicieux doit être distingué d’une éclampsie (Tableau III), bien que ces deux affections puissent être associées. Par ailleurs, les femmes infectées par le VIH présentent une élévation de la prévalence et de la parasitémie par P. falciparum.
Le paludisme de la mère retentit bien évidemment sur le fœtus. Une fois le risque d’avortement ou d’accouchement prématuré écarté, le fœtus naît avec un poids plus faible que le fœtus né de mère saine, avec un risque de mortalité dans 6 % des cas. Le risque de paludisme congénital est certain. Le mécanisme du passage transplacentaire des hématies parasitées est mal élucidé : parasite migrant à l’état libre ou dans une hématie infestée, nécessité d’un placenta pathologique, passage au moment des pics fébriles ? De toute façon, on estime que la densité parasitaire reste 300 à 1 000 fois plus faible chez le fœtus que chez la mère. Le paludisme congénital-infestation se caractérise par la présence isolée d’hématozaires dans le sang. Cette parasitémie, asymptomatique, est spontanément régressive. Le paludisme congénital-maladie est l’association d’une parasitémie et de symptômes cliniques : hépatosplénomégalie, ictère, pâleur et anémie hémolytique. Un retard de croissance pondérale est souvent retrouvé. Une certaine hypogalactie est constatée chez les mères paludéennes, mais cela ne contre-indique pas l’allaitement maternel. Les antipaludiques (Nivaquine®, quinine) passent dans le lait mais en quantité infime, sans aucune conséquence pour le nouveau-né. Par ailleurs, le lait maternel est pauvre en acide para-aminobenzoïque, substance indispensable au métabolisme du Plasmodium. Dans les trois premiers mois de la vie, les IgG de la mère transmises à l’enfant sont protectrices.
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Cytoadhérence : Un Mécanisme Clé dans le Paludisme Gestationnel
Une équipe de chercheurs associant l’IRD (Institut de recherche pour le développement), l’OCEAC (Organisation pour la lutte contre les endémies en Afrique centrale), l’Inserm (Institut national de la santé et de la recherche médicale) a, dans le cadre de recherches menées au Cameroun, étudié les facteurs à l’origine d’une plus grande sensibilité au paludisme chez les femmes enceintes pour la première fois. Il ressort de ce travail, qui vient d’être publié dans la revue anglo-saxonne ‘Parasite Immunology’, que les parasites prélevés chez les femmes enceintes sont capables, in vitro, d’adhérer au chondroïtine sulfate A (CSA), molécule tapissant les syncytiotrophoblastes présents dans le placenta humain et jouant le rôle de récepteur pour les hématies parasitées qui adhèrent au tissu placentaire. Ces chercheurs confirment ainsi que la cytoadhérence des parasites, « séquestrés » dans le placenta, est un phénomène important qui sous-tend la capacité qu’ont certaines souches du parasite du paludisme (Plasmodium falciparum) à se fixer sur le placenta pendant la première grossesse. Les chercheurs sont parvenus à cette conclusion après avoir étudié l’adhérence au CSA de parasites isolés chez des femmes enceintes et avoir comparé ce phénomène à celui de parasites provenant de femmes qui n’étaient pas enceintes ou d’hommes. La sensibilité des femmes enceintes à l’infection par Plasmodium falciparum reposerait donc sur la cytoadhérence des parasites au CSA présent dans le tissu placentaire. De plus, en comparant la réaction immunitaire des primigestes et des multigestes, les chercheurs ont observé que les anticorps contre les parasites qui adhérent au CSA sont apparus moins fréquemment lors d’une première grossesse qu’au cours des grossesses ultérieures.
VAR2CSA : Un Antigène Clé
Ce travail avait pour but de caractériser les parasites responsables du paludisme gestationnel, en considérant des facteurs phénotypiques et moléculaires. L'analyse génotypique des isolats de Plasmodium falciparum provenant des femmes a permis de mettre en évidence une grande homologie des populations parasitaires isolées des différents sites chez le même hôte. La cytoadhérence de ces parasites a permis de mettre en évidence une relation entre l'affinité des isolats placentaires vis-à-vis des récepteurs des CSPGs et la survenue des faibles poids de naissance ; AOR = 5. 2[1. 1-25. 1]. Les isolats placentaires expriment préférentiellement les gènes var de la sous-famille var2csa. Les taux élevés d'anticorps anti-VAR2CSA en début de grossesse étaient associés à un moindre risque d'infection active du placenta à l'accouchement. Ce qui conforte la candidature du gène var2csa dans l'optique du développement d'un vaccin contre le paludisme gestationnel.
La phase de schizogonie érythrocytaire entraîne une hémolyse en partie responsable d’une anémie d’installation progressive, grave chez les jeunes enfants et les femmes enceintes. L’hémoglobine libérée par l’hémolyse provoque une surcharge rénale et est partiellement transformée en bilirubine dans le foie. L’excès est éliminé dans les urines, entraînant une hémoglobinurie. Les plaquettes sont séquestrées par des mécanismes encore mal précisés, probablement immunologiques. La rate tente de séquestrer et de détruire les hématies parasitées et celles sensibilisées aux antigènes plasmodiaux. Concernant l’espèce P. falciparum, la rate a la capacité de retenir (filtre mécanique) et de détruire une faible proportion des hématies hébergeant des trophozoïtes jeunes de P. falciparum et beaucoup plus efficacement toutes les hématies contenant des formes matures du parasite (trophozoïtes âgés, schizontes). Elle participe donc au contrôle de la parasitémie mais elle peut aggraver l’anémie. La schizogonie exo-érythrocytaire ne produit aucune lésion inflammatoire. Moins d’une centaine de cellules hépatiques sont parasitées.
Le neuropaludisme (ou accès pernicieux, cerebral malaria des Anglo-Saxons) et l’anémie grave sont les complications majeures du paludisme à P. falciparum. Elle existe entre les globules rouges parasités par les stades asexués « matures » (trophozoïtes âgés, schizontes) et les cellules endothéliales vasculaires. Le phénomène mécanique est prédominant sauf dans de rares exceptions (phénomène inflammatoire prédominant). Si l’évolution de l’accès n’est pas maîtrisée par le traitement ou une réponse immune adaptée, l’évolution est défavorable avec apparition de phénomènes d’apoptose. Les hématies parasitées par les stades trophozoïtes âgés et schizontes de P. falciparum ont, contrairement aux autres espèces, la capacité de se fixer aux cellules endothéliales des capillaires (cerveau, avec risque de coma par neuropaludisme, mais aussi reins, foie, poumons…). Ces formes matures sont donc absentes de la circulation sanguine périphérique. Cette séquestration est due à des phénomènes d’adhérence cellulaire (cytoadhérence) entre les hématies parasitées et les cellules endothéliales de ces capillaires, sous la dépendance d’interactions entre des récepteurs moléculaires plasmodiaux présents à la surface des hématies parasitées (en particulier PfEMP1) et des récepteurs spécifiques des cellules endothéliales (en particulier ICAM1).
Le blocage des hématies parasitées dans les capillaires provoque un ralentissement circulatoire, directement proportionnel au nombre d’hématies parasitées (phénomène mécanique). Cette séquestration est de plus amplifiée par une déformabilité moindre des hématies parasitées et par la formation de « rosettes » (agrégats constitués d’une hématie parasitée à laquelle adhèrent plusieurs hématies non parasitées). Le ralentissement de la circulation capillaire provoque une hypoxie tissulaire, qui active le métabolisme cellulaire de glycolyse anaérobie avec pour conséquence l’acidose lactique et des dysfonctions organiques. Une autre conséquence de cette cytoadhérence est la mort par apoptose des cellules endothéliales qui présentent à leur surface les antigènes plasmodiaux exposés après la rupture du schizonte - les restes de la membrane du globule rouge éclaté restent « collés » à la cellule endothéliale. Lorsque la parasitémie est élevée, la résultante de cette apoptose intense est la perméabilisation de la paroi des microvaisseaux avec apparition de micro-hémorragies tissulaires (visibles à l’observation du fond d’œil). Une anémie majeure est également en cause dans la physiopathologie de ces accès graves. Des cytokines pro-inflammatoires (TNFα, IFNγ, IL-1, IL-6…) sont produites en cascade au cours de l’accès grave (phénomène inflammatoire). Les modèles expérimentaux étant forcément réducteurs, il est difficile de savoir comment s’articulent, in vivo, ces différents mécanismes.
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Prévention et Traitement
Le traitement classique de la primo-invasion et de l’accès simple dus à P. vivax, P. ovale et P. malariae repose sur la chloroquine ou Nivaquine®, à raison de 9 comprimés à 100 mg à J1 (6 cp + 3 cp 6 heures plus tard) et 300 mg à J2 et J3. Ce traitement pourra être repris quelques mois plus tard, en cas de reviviscence. En cas d’accès pernicieux, le traitement doit être instauré d’urgence : quinine : 1,5 g à 2 g en perfusion lente par voie intraveineuse pendant 3 à 5 jours. La Nivaquine® et la quinine ne sont ni abortives, ni tératogènes. S’il s’agit d’une souche de P. falciparum chloroquinorésistante, cas le plus fréquent, le meilleur traitement est l’association atovaquone-proguanil (Malarone®) à raison de 4 cp/j/3j, et éventuellement, l’halofantrine (Halfan®) ou encore la méfloquine (Lariam®). Ce dernier produit peut provoquer des effets secondaires non négligeables à type de troubles digestifs ou neuropsychiques mais n’a pas d’effet abortif ni tératogène. L’association artésunate-atovaquone-proguanil s’est avérée efficace et bien tolérée.
Éviter les piqûres de moustiques nécessite de revêtir des vêtements légers, mais longs et de dormir sous une moustiquaire, si possible imprégnée d’insecticide, les moustiques piquant essentiellement entre 22 h et 2 h du matin. Cette moustiquaire ne présente aucun danger pour les dormeurs, y compris les très jeunes enfants. On peut y adjoindre avec prudence l’application de produits répulsifs sur la peau (type Mousticrême, Moustifluid, Moustidose ou encore Insect-écran adulte et enfant), de pastilles ou spirales auto-combustibles de pyréthrinoïdes. L’application de produits insecticides sur les habits (Insect-écran, Moustidose) est souvent une précaution utile. La chimioprophylaxie est indispensable par Nivaquine®, Savarine® ou Malarone® et doit être adaptée à la zone où se rend la femme enceinte, l’OMS ayant divisé les pays tropicaux en 3 zones selon l’intensité de la résistance (Tableau IV). En fait, ce tableau malgré ses mises à jour, est perpétuellement en retard sur l’aggravation de la chloroquino-résistance, qui a gagné maintenant l’ensemble du monde tropical. De plus, les intolérances à la méfloquine entrainent une certaine prudence vis à vis de ce produit. Ces produits ne sont ni abortifs ni tératogènes. Aussi, l’OMS préconise-t-elle actuellement le traitement préventif intermittent par sulfadoxinepyriméthamine, à raison de seulement 4 prises au cours de la grossesse.
Vers un Vaccin ?
Ces résultats constituent à la fois un progrès dans la connaissance des mécanismes moléculaires intimes de l’infection par l’agent de la malaria pendant la grossesse et portent à eux l’espoir de pouvoir, un jour, déboucher sur la mise au point de thérapeutiques ciblées (médicament ou vaccin) qui permettraient de diminuer l’impact important du paludisme chez les nouveau-nés de mères infectées. En effet, dans les régions où le paludisme sévit à l’état endémique, les femmes enceintes sont, avec les enfants en bas âge, les premières victimes de cette maladie parasitaire du fait de leurs moindres défenses immunitaires. La vaccination est encore à l’étude. Elle est complexe, car le parasite se modifie sans cesse au niveau de son circuit dans l’organisme.
Autres Parasitoses et Grossesse
Outre le paludisme, certaines parasitoses sont graves, comme l’amoébose, alors que les vers intestinaux sont habituellement assez bénins. La plupart des médicaments antiparasitaires actuels sont bien tolérés chez les femmes enceintes.
Amoebose
L’amoébose (nouvelle appellation de l’amibiase) est extrêmement répandue dans les pays tropicaux, atteignant environ 10 % de la population mondiale. L’homme s’infeste par ingestion de kystes d’Entamoeba histolytica avec les crudités, les fruits ou l’eau de boisson. La grossesse ou les suites d’accouchement ou d’avortement sont des circonstances favorables pour l’amoébose et provoquent l’apparition de symptômes graves, en raison, probablement, de l’imprégnation hormonale due à la grossesse (élévation des 17-hydroxycorticostéroides et du cholestérol) qui favorise le développement d’Entamoeba histolytica. L’amibiase serait la principale cause de décès maternel en Tanzanie. Aussi en zone tropicale, ne faut-il jamais négliger les «petites diarrhées» chez les femmes enceintes. Apparaissent vite des selles liquides avec des glaires et du sang, s’accompagnant d’intenses douleurs abdominales. Le traitement actuel est basé sur la prescription de dérivés imidazolés : métronidazole (Flagyl®), tinidazole (Fasigyne®) à raison de 2 g/j pendant 3 jours. La destruction des kystes intestinaux résiduels justifie la prise d’Intétrix® : 4 gélules par jour pendant 10 jours. L’amoébose n’est pas transmissible au fœtus in utero, les amibes étant trop grosses pour traverser le placenta. Mais le traitement de la mère et un lavage soigneux et répété des mains sont nécessaires avant de s’occuper de son enfant, pour éviter une contamination néo-natale.
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Ankylostomose
Les ankylostomes sont des petits vers ronds intestinaux dont la contamination se fait par voie transcutanée, et qui sont répandus dans toutes les zones tropicales. Situés au niveau du duodénum, ils sont hématophages et consomment en moyenne 0,1 ml de sang par jour et par ver. Les troubles sont essentiellement digestifs. Mais au stade de l’infestation chronique, apparaît une anémie ferriprive parfois importante, l’hémoglobine descendant au-dessous de 5 g/100 ml. Une telle conséquence provoque une asthénie extrême, une insuffisance cardiaque et un risque important d’avortement et d’accouchement prématuré. L’anémie augmente le danger vital de toute hémorragie liée à la grossesse, en particulier pendant le travail. Le diagnostic est basé sur l’examen de selles mettant les œufs caractéristiques en évidence.
Bilharzioses
Atteignant près de 600 millions de personnes, les bilharzioses (ou schistosomoses) sont très répandues en pays tropical et dues à la pénétration transcutanée des cercaires situées dans l’eau douce. Toute la pathogénicité des bilharzioses réside dans la réaction inflammatoire qui se forme autour des œufs, réalisant le «granulome bilharzien». La présence de très nombreux granulomes entraîne une modification importante du tissu, en particulier au niveau du foie, où apparaît une fibrose portale, mais aussi dans toute la sphère génitale. Le problème majeur de la bilharziose, essentiellement urinaire, est l’atteinte génitale constatée surtout chez les femmes jeunes. L’atteinte ovarienne entraîne des ménométrorragies, une dysménorrhée puis une aménorrhée. En découle une stérilité primitive ou secondaire. En cas de grossesse, peut survenir un avortement ou un accouchement prématuré avec hypotrophie fœtale. La bilharziose étant une maladie à évolution longue, sans complication …
Voyages en Zone Tropicale et Grossesse
La grossesse n’est pas une contre indication aux voyages tropicaux. La femme enceinte qui voyage nécessite des vaccins. Les vaccins habituels (tétanos, poliomyélite, diphtérie, hépatites A et B, et typhoïde) ne posent aucun problème. Seul, le vaccin contre la fièvre jaune, vaccin avec un virus vivant, nécessite d’être étudié au cas par cas. En effet, l’OMS considère que cette vaccination est déconseillée, sauf en «cas d’exposition au risque». Il est bien évident qu’une femme enceinte allant passer quelques jours à Dakar pour son travail, et ne restant que dans les bureaux, a un risque très limité de contracter une fièvre jaune. Au contraire, une femme allant passer plusieurs semaines ou mois dans un village de brousse prend un risque nettement plus important, justifiant alors la vaccination. La fièvre jaune, transmise par la piqûre d’un moustique femelle (Aedes) existe en Afrique intertropicale et en Amérique du sud, dans le bassin de l’Amazonie, Guyane française incluse. La maladie se manifeste par une hépatonéphrite aiguë d’évolution souvent rapidement mortelle. Il n’y a pas de traitement spécifique.
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