Les lymphomes sont des cancers qui affectent les lymphocytes, les cellules du système immunitaire chargées de combattre les infections. Représentant environ 10 % des cancers chez les enfants de moins de 15 ans, ils se classent parmi les cancers les plus fréquents chez les adolescents. Heureusement, le taux de guérison global est très encourageant. Près de 200 enfants et adolescents par an sont diagnostiqués d’un lymphôme en France. Les protocoles de traitement proposés aux enfants, adolescents et adultes jeunes pris en charge pour un lymphome de Hodgkin sont des protocoles communs au niveau européen. L’objectif de ces protocoles est notamment de diminuer les effets secondaires à long terme du traitement en maintenant les bons résultats thérapeutiques dans cette maladie.
Qu'est-ce que le Lymphome ?
Le lymphome est un cancer du système lymphatique, une composante essentielle du système immunitaire. Ce système complexe est constitué d'un réseau de ganglions, de glandes et de vaisseaux qui transportent les globules blancs, appelés lymphocytes, à travers le corps pour combattre les infections. Le système lymphatique joue également un rôle capital dans les défenses immunitaires car il transporte, d’une part, des macrophages et des anticorps, une partie de notre arsenal immunitaire.
Il existe deux types principaux de lymphocytes :
- Lymphocytes B : Ils produisent des anticorps qui se fixent sur les cibles et entraînent leur destruction par d'autres cellules du système immunitaire. Les lymphocytes B sont un sous-type de globules blancs matures. Ils sont fabriqués dans la moelle osseuse et circulent ensuite dans le sang et le système lymphatique dont font partie les ganglions lymphatiques.
- Lymphocytes T : Ils suppriment directement les cellules infectées ou anormales.
Comme le système lymphatique parcourt tout le corps, la tumeur initiale peut commencer à plusieurs endroits (rate, ganglions, foie, thymus, peau, tube digestif…).
Types de Lymphomes
On distingue deux grandes catégories de lymphomes, identifiées par l'analyse au microscope des lymphocytes atteints :
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Lymphome de Hodgkin (LH) : Il touche majoritairement les adolescents et les jeunes adultes. Le lymphome hodgkinien est associé au développement de cellules tumorales à partir de lymphocytes B anormaux, appelés des cellules de Hodgkin et Reed Sternberg. Le Lymphome Hodgkinien est plus fréquent chez les adolescents et affecte autant les garçons que les filles.
- Lymphome de Hodgkin classique : Le sous-type le plus fréquent.
- Lymphome de Hodgkin nodulaire à prédominance lymphocytaire : Il est important d’identifier le sous-type spécifique de lymphome de Hodgkin car le traitement de chacun de ces deux types peut être différent.
Lymphome non hodgkinien (LNH) : Plus fréquent chez les enfants de moins de 15 ans.
- Lymphome de Burkitt (à cellules B) : Il représente 35 à 40 % des cas, le plus souvent chez les garçons entre 5 et 15 ans. C'est une prolifération lymphomateuse B périphérique mature. La croissance du lymphome est très rapide. Il est basé sur de la chimiothérapie uniquement, la tumeur étant très chimiosensible.
- Lymphome B diffus à grandes cellules : Il représente 15 à 20 % des cas et touche les adolescents et adultes jeunes. Ce sont des lymphomes B périphériques. Dans cette forme, il existe une atteinte ganglionnaire périphérique, médiastinale, osseuse ou intra abdominale dans la majorité des cas.
- Lymphome lymphoblastique (à cellules T le plus souvent ou B) : Il représente 25 à 30 % des cas. Le thymus est très souvent affecté dans les formes lymphoblastique à cellules T. Elles s'observent dans environ 15% des cas.
- Lymphome anaplasique à grandes cellules (à cellules T) : Il représente 10 % des cas et qui concerne surtout les jeunes enfants.
Facteurs de Risque
On ne connaît pas les causes exactes de la survenue d’un lymphome chez l’enfant ou l’adolescennt. Néanmoins, la recherche a mis en évidence quelques facteurs de risque dont la combinaison pourrait favoriser sa survenue:
- L’infection par le virus Epstein-Barr (virus responsable de la mononucléose infectieuse) mais l’infection à EBV ne peut pas expliquer à elle seule la survenue d’un lymphome. Les causes du lymphome de Hodgkin ne sont pas clairement identifiées. Certains facteurs de risque ont été rapportés, il s’agit par exemple du virus responsable de la mononucléose (Epstein Barr virus).
- Un système immunitaire affaibli, suite à l’infection par le VIH, à la prise de médicaments qui affectent le système immunitaire ou à un déficit immunitaire héréditaire. Tout comme le Lymphome Hodgkinien, un système immunitaire affaibli ou des déficits immunitaires héréditaires, une infection par le virus d’Esptein-Barr ou un antécédent familial de Lymphome non-Hodgkinien sont autant de facteurs qui peuvent contribuer à l’apparition de la maladie.
- Des antécédents familiaux de lymphomes.
Ces facteurs de risque n’ont cependant qu’un faible poids, c’est-à-dire que le risque est à peine plus important que pour une personne ne présentant pas de facteur de risque. Présenter un facteur de risque n’implique absolument pas de développer, à terme, un lymphome.
Symptômes du Lymphome
Le système lymphatique parcourant tout le corps, les symptômes du lymphome peuvent être très variés selon la région de l’organisme touchée (rate, ganglions, foie, thymus, peau, tube digestif…) La très grande variété des symptômes s’expliquent par les différents types de Lymphome non-Hodgkinien et des différentes parties du corps qui sont touchées.
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Les symptômes les plus fréquemment observés sont :
- La présence de ganglions lymphatiques enflés (appelés adénopathies) dans le cou, au niveau des aisselles ou de l’aine. Le lymphome de Hodgkin se manifeste par une augmentation de volume des ganglions lymphatiques, le plus souvent au niveau du cou. Ces ganglions ne sont pas douloureux et leur évolution est lente.
- Une perte de poids inexpliquée.
- Des sueurs nocturnes.
- Une fièvre sans cause connue pendant trois jours ou plus.
- Une toux inexpliquée ou essoufflement anormal.
- Augmentation du volume de l’abdomen. Sur le plan clinique, les enfants peuvent présenter de la fatigue (asthénie), des douleurs abdominales, des nausées ou des vomissements, des troubles du transit ou des signes d'infection intra-abdominale. Plus tardivement, on peut observer de l'ascite (épanchement intra-abdominal), des anses digestives épaissies en imagerie. Elles se voient dans environ un quart des cas.
- Des douleurs osseuses.
- Des démangeaisons de la peau.
Au moindre doute ou si certains de ces symptômes sont visibles et persistent, nous vous conseillons de consulter rapidement votre médecin traitant ou un professionnel de santé.
Diagnostic du Lymphome
Le diagnostic est posé suite à une visite chez le médecin généraliste ou le pédiatre, qui dirigera votre enfant vers un spécialiste qui décidera des examens complémentaires utiles. Une fois le diagnostic établit, il est nécessaire de réaliser un bilan d’extension, c’est-à-dire plusieurs examens permettant de déterminer les différentes localisations de la maladie et son stade d’évolution. En règle générale il faudra réaliser une radiographie du thorax, une échographie abdominale, un scanner du cou, du thorax, de l’abdomen et du pelvis ainsi qu’une TEP (tomographie par émission de positons). Cette dernière permet de mettre en évidence les foyers actifs du lymphome de Hodgkin.
Les examens comprennent :
- Biopsie : Une biopsie est nécessaire pour confirmer le diagnostic de lymphome et déterminer son sous-type. Lors d’une biopsie, le médecin prélève des tissus ou des cellules du corps afin de les analyser en laboratoire. On peut effectuer une biopsie d’un ganglion lymphatique ou d’une tumeur présente dans le thorax ou l’abdomen. Le diagnostic formel de lymphome de Hodgkin repose sur la biopsie, c’est-à-dire le prélèvement d’un échantillon de tissu d’un des ganglions anormaux.
- Analyses sanguines : Des analyses sanguines.
- Examens d’imagerie : Des examens d’imagerie (radiographies, scanners, échographies, IRM, TEP-scanner) pour déterminer les régions de l’organisme touchées par le cancer.
- Ponction lombaire : Parfois une ponction lombaire pour rechercher une éventuelle atteinte du système nerveux central.
- Bilan médullaire : Un bilan médullaire (ponction de moelle osseuse et biopsie ostéo-médullaire) pour rechercher une éventuelle atteinte de la moelle osseuse.
À partir de l’ensemble de ces éléments, l’équipe pluridisciplinaire pourra établir le diagnostic précis du lymphome, évaluer son pronostic et mettre en place une prise en charge adaptée.
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Traitement du Lymphome
Le traitement dépend du type et du sous-type de lymphome, de la localisation de la tumeur qui définit son stade et de la réponse initiale au traitement. Un enfant ou un adolescent atteint par un Lymphome Hodgkinien suivra des protocoles standardisés en fonction de son âge, de la nature et du stade d’évolution de sa tumeur. La place de la chimiothérapie dans le traitement des lymphomes de Hodgkin dans la population pédiatrique et des adultes jeunes est prépondérante.
Les options de traitement comprennent :
Chimiothérapie : Le traitement repose sur la chimiothérapie avec la prise de plusieurs médicaments (polychimiothérapie) généralement donnée par les veines mais aussi par voie orale. Les enfants ayant un Lymphome non-Hodgkinien répondent généralement bien aux médicaments de chimiothérapie, qui sont le traitement principal et souvent unique de ces cancers. Le traitement comporte 2 à 6 cures de chimiothérapie. Pour la prise en charge des enfants, adolescents et jeunes adultes, les protocoles de traitement sont élaborés au niveau européen. Ils reposent essentiellement sur la chimiothérapie. La durée et l’intensité de celle-ci dépend essentiellement du stade d’extension de la maladie, de l’existence d’un syndrome inflammatoire et du retentissement général. Il dépend aussi de la réponse de la maladie au traitement, évaluée selon les lymphomes par échographie, scanner, TEP-scan, voire par la biologie moléculaire.Les traitements sont administrés par l’intermédiaire d’un cathéter central le plus souvent à chambre implantable, en hôpital de jour ou en hospitalisation conventionnelle selon le type de traitement. Les médicaments utilisés comportent de la chimiothérapie conventionnelle et une corticothérapie. Pour certains types de Lymphome, de la chimiothérapie pourra être administrée dans le liquide céphalo-rachidien lors d’une ponction lombaire.
Radiothérapie : La radiothérapie peut dans certains cas compléter le traitement. La radiothérapie, en complément de la chimiothérapie, n’est maintenant utilisée que pour un quart des patients environ avec Lymphome de Hodgkin. Elle reste cependant nécessaire lorsque la réponse à la chimiothérapie est insuffisante. La limitation en première ligne du champs d’irradiation aux résidus de maladie encore active en fin de chimiothérapie, ainsi que l’apport de la protonthérapie, permettent de réduire considérablement les effets indésirables à long terme de la radiothérapie chez les jeunes patients.L’évaluation précoce et tardive de la réponse au traitement principalement par le biais de la TEP, permet de décider de l’intérêt de la radiothérapie pour le patient. Actuellement, moins de 25% des patients reçoivent de la radiothérapie sur les ganglions initialement malades.
Thérapies ciblées : Les thérapies ciblées se développent ces dernières années, avec l’objectif d’améliorer le très bon taux de guérison tout en diminuant les effets secondaires de la chimiothérapie. Il s’agit de traitements qui agissent spécifiquement sur les cellules cancéreuses (le plus souvent des anticorps monoclonaux) en les empêchant de se multiplier et en limitant le développement de la tumeur. Au-delà de la chimiothérapie conventionnelle, de nouveaux médicaments font maintenant partie intégrante du traitement des lymphomes de l’enfant en première ou deuxième ligne.
- Rituximab : Le Rituximab (anticorps monoclonal anti CD20) est par exemple actuellement systématiquement associé au traitement par chimiothérapie pour les lymphomes B diffus à grandes cellules et les lymphomes de Burkitt de haut risque. Le rituximab est un anticorps capable de reconnaître la cellule tumorale des lymphomes B matures et induire une réponse immunitaire contre le lymphome. En association avec la chimiothérapie il a montré une nette amélioration des chances de guérison dans les formes de haut risque de ces lymphomes de l’enfant et adolescents. Il est maintenant systématiquement administré en première ligne dans cette indication, associé à de la chimiothérapie conventionnelle. Ainsi, le rituximab, (MabThera®) est autorisé en Europe depuis mars 2020 pour le traitement des enfants avec un lymphome de Burkitt.
- Brentuximab-vedotin (BV) : Le brentuximab-vedotin (BV) est également un anticorps capable de reconnaître les cellules tumorales de nombreux Lymphomes de Hodgkin et Lymphomes Anaplasiques à Grandes Cellules, et qui de plus est couplé à une molécule cytotoxique, l’auristatine. Le BV peut ainsi être indiqué chez les patients présentant une maladie réfractaire au traitement de première ligne ou en rechute défavorable, avant une consolidation par chimiothérapie intensive. Il peut être indiqué également en traitement d’entretien après cette chimiothérapie intensive.
- Inhibiteurs de ALK : Certains Lymphomes Anaplasiques à Grandes Cellules sont médiés par une fusion moléculaire impliquant et activant le gène ALK. Plusieurs médicaments inhibiteurs de ALK ont été développés avec succès au cours des 15 dernières années chez l’adulte, et peuvent être proposés chez l’enfant en cas de mauvaise réponse au traitement de première ligne ou en cas de récidive, par l’intermédiaire d’un essai thérapeutique précoce.
- Nivolumab et pembrolizumab : Le nivolumab et le pembrolizumab sont des anticorps visant à restaurer la réponse immunitaire médiée par les lymphocytes T du patient contre sa tumeur. Ils ont montré des résultats très prometteurs chez l’adulte mais aussi chez l’enfant, et peuvent être indiqués en cas de Lymphome de Hodgkin réfractaire ou en rechute précoce après chimiothérapie en association avec le brentuximab vedotin. D’autres formes d’anticorps visant à forcer une réaction immunitaire contre la cellule lymphomateuse sont actuellement testés dans le cadre d’essais thérapeutiques précoces.
Intervention chirurgicale: Une intervention chirurgicale peut également être réaliser dans certains cas, en amont ou en aval de la chimiothérapie, afin de retirer certains ganglions et des tumeurs localisées dans le thorax ou l’abdomen.
La durée et l’intensité du traitement sont variables selon le type de lymphome, et varie de 2 mois (pour des lymphomes de Burkitt très localisés) à 2 ans pour les lymphomes lymphoblastiques.
Suivi Après le Traitement
À la fin du traitement, la maladie est généralement en rémission. Il est alors nécessaire de poursuivre un suivi régulier en consultation afin d’une part de détecter précocement une rechute en cas de réapparition de signe de la maladie et également de suivre l’apparition d’éventuels effets indésirables à long terme pouvant nécessiter d'une prise en charge médicale. Le suivi après les traitements est effectué régulièrement auprès du pédiatre référent qui a suivi votre enfant pendant ses traitements et comporte des examens d’imagerie en plus des consultations. Les examens sont prescrits en fonction du risque de rechute de la maladie. Le suivi comporte aussi des examens pour surveiller les éventuels effets secondaires du traitement.
Pronostic
Les statistiques de survie sont des estimations très générales qui doivent être interprétées avec prudence. Elles sont fondées sur l’expérience de groupes d’enfants et ne permettent pas de prévoir les chances de survie d’un enfant en particulier. La survie des enfant et adolescents traités actuellement pour un Lymphome de Hodgkin ou un Lymphome de Burkitt est élevée, tous stades confondus. Cependant, on constate un taux de guérison très favorable avec un taux de survie à 5 ans de plus de 90% pour le lymphome hodgkinien et de plus de 75% pour les lymphomes non hodgkiniens. Lorsque le rituximab est administré en combinaison avec la chimiothérapie, plus de 95 % des enfants et adolescents atteints de lymphome de Burkitt à un stade avancé sont en vie et exempts de maladie après plus de trois ans.
En cas de rechute précoce ou de maladie réfractaire, un traitement de 2ème ligne si besoin associé à une consolidation par chimiothérapie haute dose avec support de cellules souches périphériques autologues sont proposés, voir par des protocoles d’immunothérapie.
Recherche et Espoir
Bien que la recherche et la prise en charge aient fait des progrès significatifs, 10 à 30 % des patients ayant un LNH ont une maladie réfractaire ou récidivante. Cette maladie se caractérise par de nombreux facteurs qui entrent en ligne pour déterminer le pronostic de chaque patient. Depuis 2011, Imagine for Margo a fait de la recherche contre le cancer des enfants, des adolescents et des jeunes adultes sa priorité. Ce programme consiste en la création d’une plateforme mondiale unique d’essais cliniques précoces sur les lymphomes pédiatriques non hodgkiniens à cellules B (LNHB) récidivants et réfractaires. Essai d’immunothérapie pour les lymphomes anaplasiques à grandes cellules.
Les progrès dans la prise en charge des enfants atteints de lymphome de Burkitt ont été considérables ces dernières décennies. Les taux de guérison sont passés de 30 % dans les années 80, à plus de 85 % avec la chimiothérapie de référence seule (protocole LMB) sans séquelles majeures liées aux traitements et à la maladie. Le traitement standard LMB avait été mis au point il y a plus de 30 ans par le Dr Catherine Patte, pédiatre oncologue à Gustave Roussy et ses confrères français. Cependant, malgré ces progrès, près de 15% des enfants continuaient de mourir de la maladie.
L’essai Inter-B-NHL ritux 2010 est une belle illustration de la coopération internationale en recherche clinique académique sur les cancers de l’enfant et de l’importance des partenariats public-privé avec l’industrie pharmaceutique afin que les résultats positifs aboutissent à des autorisations de mise sur le marché.
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