La trisomie 21 (T21), identifiée comme une aberration chromosomique en 1959 par J. Lejeune et al., a été initialement décrite par Seguin en 1846 sous le nom d'« Idiotie furfuracée », puis par le Dr John Langdon Down en 1866 sous le nom d'« Idiotie mongolienne ». Cet article se penche sur le dépistage prénatal de la trisomie 21, en mettant en lumière le rôle crucial de l'hormone chorionique gonadotrope humaine (hCG) et d'autres marqueurs sériques dans l'évaluation du risque.
Trisomie 21 : aperçu général
La trisomie 21 est une aneuploïdie autosomique caractérisée par la présence partielle ou totale d'un troisième exemplaire du chromosome 21. En moyenne, elle est observée dans 27 grossesses sur 10 000, et sa fréquence augmente avec l'âge maternel, qui constitue le principal facteur de risque.
Aspects épidémiologiques
La sex-ratio à la naissance est de 3 garçons pour 2 filles (3M/2F), bien que certains auteurs suggèrent un ratio de 1M/1F. Le registre européen des malformations congénitales EUROCAT n'a pas constaté d'augmentation de la trisomie 21 en Europe de l'Ouest après l'accident nucléaire de Tchernobyl.
Origines génétiques
Si la non-disjonction survient au cours de l'anaphase II (deuxième division méiotique), il en résulte deux gamètes normaux (avec une copie du chromosome 21), un gamète avec deux copies du chromosome 21 et un gamète dépourvu de ce chromosome.
Dans les trisomies 21 libres, la naissance d'un premier enfant trisomique 21 avant l'âge de 30 ans majore légèrement le risque pour les grossesses suivantes (risque de récurrence : 1 à 2 %), alors que pour les femmes ayant eu leur premier enfant trisomique après 30 ans, le risque ne serait pas augmenté (translocations et mosaïques exclues). Environ 96 % des t(21qGq) sont des translocations de novo, et dans 4 % des cas, il s'agit d'une translocation équilibrée présente chez l'un des parents.
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Si seulement les cellules de la lignée germinale sont trisomiques, l'individu apparemment normal peut avoir plusieurs enfants trisomiques, car une cellule germinale trisomique 21, après la division méiotique de la gamatogénèse, donne des gamètes normales (avec une copie du chromosome 21) et d'autres anormales (avec deux copies de ce chromosome).
Chez les jumeaux dizygotes, le caryotype est différent entre les deux jumeaux, et chaque jumeau a ses propres risques d'aneuploïdie chromosomique. Chez les jumeaux monozygotes, le caryotype est identique chez les deux jumeaux, donc si une aneuploïdie chromosomique est présente chez l'un, la même aneuploïdie est présente chez l'autre, sauf dans les cas exceptionnels de monozygotisme hétérocaryote, où les deux jumeaux monozygotes diffèrent par une seule paire de chromosomes, conséquence d'une production simultanée d'une gémellité et d'une mosaïque.
Manifestations cliniques
Pour les grossesses allant à terme, la durée moyenne de la grossesse est de 270 jours (au lieu de 282 jours), et le poids de naissance moyen est de 2900 g. Le diagnostic est évident chez l'enfant, mais il peut être hésitant chez le nouveau-né.
Les caractéristiques physiques incluent un crâne petit et rond, un occiput plat entraînant une brachycéphalie (diminution du diamètre fronto-occipital "FO" du crâne avec conservation du diamètre bipariétal "BIP"). In utero, le rapport "BIP/FO" est normalement égal à 0,80 ; on parle de brachycéphalie quand ce rapport est supérieur à 0,85. Chez les trisomiques 21, la brachycéphalie est liée à une réduction du volume du lobe frontal.
In utero, 3 à 4 % des fœtus trisomiques présentent une ventriculomégalie modérée (carrefour ventriculaire postérieur entre 10 et 15 mm). Le périmètre crânien moyen à la naissance est < 32 cm dans 40 % des cas.
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L'hypoplasie des os propres du nez est à l'origine de l'aplatissement de sa racine. A l'échographie pratiquée au deuxième trimestre de la grossesse, l'absence ou l'hypoplasie des os propres du nez (inférieur au 5e percentile, ou inférieur à 2,5 mm chez les populations non afro-caribéennes) ont été constatées chez 62 % des fœtus trisomiques (contre 1,2 % des fœtus euploïdes).
Le lobule de l'oreille est petit, peu marqué et adhérent. Avec l'âge, la dysmorphie du visage se modifie, la rondeur de la face, l'épicanthus et l'aplatissement de la racine du nez s'atténuent. Une rougeur des pommettes marque le visage qui prend un aspect vieillot.
D'autres signes incluent l'absence de la douzième paire de côte, un abdomen distendu du fait de l'hypotonie généralisée, un diastasis des muscles droits abdominaux et une hernie ombilicale fréquents. Le ralentissement du transit digestif, qui se manifeste souvent par constipation chez les individus trisomiques 21, peut se traduire in utero par la mise en évidence à l'échographie, chez certains fœtus trisomiques, d'anses intestinales hyperdenses, hyperéchogènes (échogénicité égale ou supérieure à celle de l'os iliaque) par épaississement du méconium.
Des malformations digestives majeures peuvent être mises en évidence in utero chez les fœtus ou les nouveau-nés trisomiques 21. Chez certains fœtus trisomiques 21, on peut observer par l'échographie la présence de bassinets rénaux hypotoniques et trop bien vus avec un diamètre antéropostérieur se situant entre 5 et 10 mm à 22 SA, mais tous les auteurs sont d'accord sur le fait que ce signe, quand il est isolé, ne constitue pas une indication à vérifier le caryotype fœtal à la recherche de trisomie 21 (rapport de vraisemblance de l'ordre de 1,5).
Les organes génitaux externes du garçon sont petits (micropénis), et la cryptorchidie est fréquente. In utero, l'angle formé par deux lignes parallèles aux ailes iliaques est en moyenne de 75° (80° + 19,7°) chez les fœtus trisomiques 21, contre une moyenne de 60° (63,1° + 20,3°) dans la population générale. Les mains et les pieds sont petits, larges, courts et plats. Un pied varus équin peut être retrouvé. Chez certains nouveau-nés trisomiques 21, les os longs des quatre membres peuvent être courts et atteints dans la même proportion. Au cours de la grossesse, les os longs des membres sont considérés courts quand leur longueur est inférieure à -2DS (-2 déviation standard) ou inférieure au 2,5e percentile. Pour la plupart des auteurs, un fémur court isolé à l'échographie anténatale est peu évocateur de trisomie 21 (rapport de vraisemblance = 1,2 à 1,5).
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Les malformations cardiaques frappent 40 % des enfants trisomiques 21. Chez certains fœtus trisomiques 21, il est possible d'observer à l'échocardiographie la présence d'un foyer échogène intracardiaque ou d'un nodule intraventriculaire hyperéchogène (souvent dans le ventricule gauche) ; il s'agit d'une calcification du muscle papillaire et d'un pilier valvulaire.
Dans une série rémoise de fœtopathologie de 110 fœtus trisomiques 21, 41 malformations cardiaques ont été identifiées, dont 24 cas de canaux atrio-ventriculaires. Dans cette série également, 8 malformations digestives et 10 anomalies des cavités pyéliques ont été retrouvées. Elles sont représentées essentiellement par la sténose ou atrésie duodénale (un tiers des sténoses duodénales surviennent chez les trisomiques 21).
Retard psychomoteur et développement
Il est constant, mais de degré variable selon les individus et aussi en fonction de l'âge pour le même individu. Il est impossible d'en évaluer l'importance à la naissance. En moyenne, le QI se situe à 58 à l'âge de 3 à 4 ans, puis il décroît progressivement et peut atteindre une valeur moyenne de 50 à l'âge de 5 ans, puis 38 à l'âge de 15 ans. Le retard psychomoteur n'est pas corrélé au degré de la dysmorphie.
La compréhension est de bonne qualité, rendant l'enfant accessible à l'éducation mais vulnérable si le discours qui le concerne est purement négatif. Les capacités au raisonnement abstrait sont les plus touchées. Les sentiments affectifs et la sociabilité sont relativement conservés (du moins chez l'enfant). Le langage ne se met en place qu'avec un gros retard et spontanément reste de mauvaise qualité.
Croissance et puberté
La croissance est retardée : le poids et surtout la taille restent à 2 écarts-types en dessous de la moyenne, mais avec des différences liées aux tailles parentales. La puberté survient normalement dans les deux sexes, parfois précocement. Les filles trisomiques 21 sont normalement réglées et fécondes, mais la libido paraît faible. Les garçons trisomiques 21 sont stériles malgré une histologie testiculaire ne permettant pas de les considérer comme stériles.
Complications médicales
L'amélioration de la prise en charge médicale a permis d'améliorer l'espérance de vie des trisomiques 21 ; actuellement, plus de 14 % des trisomiques 21 atteignent l'âge de 50 ans, mais en effet, le pronostic vital est lié à l'existence ou non de malformations cardiaques, digestives…
Les complications infectieuses, comparées aux individus euploïdes, sont plus précoces et plus difficiles à prendre en charge dans la petite enfance ; les infections concernées sont en particulier les laryngites et les otites séreuses à bas bruit, responsables à long terme de pertes auditives affectant 30 % des adolescents et majorant les troubles du langage.
Les complications hématologiques : il peut exister chez le nouveau-né une leucoblastose sanguine transitoire, le plus souvent de type monoclonal. Elle est asymptomatique et guérit spontanément.
Les complications thyroïdiennes : l'hypothyroïdie congénitale par agénésie ou ectopie est plus fréquente en cas de trisomie 21 (1/100 au lieu de 1/3 500).
L'obésité est le plus souvent liée à des erreurs alimentaires et à une boulimie.
Dépistage prénatal de la trisomie 21
Le dépistage prénatal de la trisomie 21 vise à informer les femmes enceintes sur le niveau de risque de T21 chez leur fœtus. Il est essentiel de fournir une information objective et éclairée, en tenant compte de l'impact des informations sur l'anxiété des femmes enceintes, des couples et de la relation mère-enfant.
Qualité de l'information
Le rôle du médecin, des réseaux de santé périnatale et de l'échographiste est primordial pour assurer une information de qualité. L'échographiste doit appartenir à un réseau et s'engager dans une démarche de qualité vis-à-vis de la mesure de la clarté nucale (CN). Le biologiste doit également être engagé dans une démarche de qualité.
Examens de dépistage
Le dépistage de la T21 est un examen à proposer à toutes les patientes enceintes (sauf grossesses multiples), mais il n'est pas obligatoire. Il est crucial de fournir des explications claires permettant un temps de réflexion et une explication des examens qui peuvent en découler (invasifs ou non). L'examen de première intention comprend :
- L'âge maternel
- La mesure de la clarté nucale
- Le dosage de deux hormones de la grossesse : hCG et PAPP-A (dépistage combiné du premier trimestre) ou hCG et alfa FP (dépistage séquentiel intégré)
Clarté nucale
La clarté nucale est mesurée par un échographiste ayant un identifiant, reconnu par un réseau de périnatalité. L'examen est réalisé entre 11 et 13 semaines d'aménorrhée et 6 jours. La CN est l'espace au niveau de la nuque entre la peau et les tissus sous-jacents. Une CN < 3,5 mm est généralement considérée comme normale, tandis qu'une CN anormale est > 3,5 mm.
Biologie
Administrativement, un consentement doit être rempli par le médecin prescripteur et la patiente, accompagné d'une ordonnance et du compte rendu de l'échographie. Les résultats ne seront envoyés qu'au médecin prescripteur.
Informations à la patiente
Si la clarté nucale est > 3,5 mm, une prise en charge par le CPDPN (Centre Pluridisciplinaire de Diagnostic Prénatal) et un caryotype (biopsie de trophoblaste ou amniocentèse) ou DPNI (dépistage prénatal non invasif) sont proposés.
Si la clarté nucale est < 3,5 mm, le risque est évalué :
- Risque faible < 1/1000 : suivi standard
- Risque intermédiaire 1/51 < < 1/1000 : DPNI
- Risque important > 1/50 : caryotype ou DPNI
Dosages hormonaux
Il est essentiel d'étudier les résultats des deux hormones mesurées au cours de l'examen et de prendre des mesures en cas de valeurs atypiques. Concernant l'hCG :
- 5 < < 10 MoM : risque de pathologie vasculaire
- < 0,25 MoM : risque de T18, triploïdie, MIU (mort in utero)
- > 10 MoM : T18, triploïdie, môle
Concernant la PAPP A :
- < 0,25 MoM : T18, T21, triploïdie, pathologie vasculaire
- < 0,10 MoM : Cornélia de Lange
- > 2,50 MoM : RAS (rien à signaler)
- Si hCG et PAPP A > 2,50 MoM : risque de pathologie vasculaire, triploïdie
ADN libre circulant (ADNlcT21) ou DPNI
Le DPNI consiste à rechercher dans le sang maternel des séquences des chromosomes 13, 18 et 21. L'examen ne peut être fait qu'après la mesure de la CN. Il s'agit d'une prise de sang maternelle après 10 semaines d'aménorrhée. L'examen est pris en charge dans le cas d'un risque intermédiaire ou important de T21. En cas de résultat ininterprétable, celui-ci est refait. Si deux résultats sont ininterprétables, un avis du CPDPN ou un conseil génétique sont recommandés. Les résultats ne sont remis qu'au médecin prescripteur.
Indications du DPNI
Les indications incluent un risque accru de T21 ou une grossesse multiple, un couple dont l'un des membres est porteur d'une translocation Robertsonienne impliquant un ch21, un antécédent de grossesse avec T21, un dépistage primaire dans le cas d'une grossesse multiple ou un marqueur 1/51 < < 1/1000.
Place du test ADNlcT21 (DPNI)
Cet examen permet d'améliorer le taux de détection tout en limitant le nombre des examens invasifs. L'ADNIcT21 ne remplace pas le caryotype fœtal. La procédure standard du dépistage reste le dépistage combiné du 1er trimestre reposant sur CN + marqueurs sériques. L'intégration du DPNI ne remet pas en question la proposition de caryotype fœtal d'emblée en cas de CN > 3,5 mm et autres signes échographiques.
Génotype Rh fœtal
En France, 15 % des femmes enceintes sont de phénotype RhD négatif. Chaque année, 70 000 enfants sont susceptibles de subir des complications d'une allo-immunisation RhD. Environ 740 femmes enceintes par an présentent une incompatibilité rhésus pouvant favoriser le risque de développer des anticorps contre les globules rouges fœtales (dont 10 % de formes graves d'anémie fœtale).
Il est possible de déterminer le groupe sanguin fœtal par analyse génétique de l'ADN fœtal qui circule dans le sang maternel, à partir de 11-12 semaines d'aménorrhée. Ceci est préventif chez les femmes de Rh - non immunisées (géniteur de Rh+) et thérapeutique pour déterminer les femmes Rh- (géniteur de Rh+) déjà immunisées pour envisager un suivi spécifique spécialisé.
Objectifs de la détermination du génotype RhD fœtal
Les objectifs sont de limiter les injections d'Ig anti D (Rhophylac*), produit dérivé du sang, et de cibler les patientes nécessitant une surveillance (RhD- déjà immunisées). La technique est simple, rapide, précoce et non invasive. A titre systématique, l'injection d'Ig anti D sera proposée, si nécessaire, à 28 semaines d'aménorrhée et après l'accouchement si confirmation du rhésus + du bébé.
Marqueurs sériques : définition et rôles pendant la grossesse
Les marqueurs sériques sont des substances biologiques présentes dans le sang maternel qui jouent un rôle essentiel dans le suivi de la grossesse. Il s'agit principalement de protéines et d'hormones produites par le placenta ou le fœtus, dont les concentrations varient naturellement au cours de la grossesse. Le dosage des marqueurs sériques est réalisé à partir d'une prise de sang, analysée ensuite dans un laboratoire de biologie médicale. Cet examen permet d'obtenir des informations précieuses sur le développement du bébé et de dépister d'éventuelles anomalies chromosomiques, notamment la trisomie 21.
Pourquoi dose-t-on les marqueurs sériques au 1er trimestre ?
Le dosage des marqueurs sériques au premier trimestre de grossesse (entre 11 et 14 semaines d'aménorrhée) est particulièrement important car il permet, en association avec l'échographie et la mesure de la clarté nucale, d'évaluer le risque de certaines anomalies chromosomiques. Ces analyses contribuent également à identifier d'éventuels risques de complications comme la prééclampsie ou un retard de croissance intra-utérin. Les résultats obtenus orientent la suite du suivi médical et déterminent si des examens complémentaires sont nécessaires.
Comment se déroule le dépistage ?
Le dépistage par marqueurs sériques se déroule en plusieurs étapes bien définies :
- Mesure de la clarté nucale à l'échographie : Elle est réalisée entre 11 et 13+6 semaines d'aménorrhée, lorsque le bébé mesure entre 45 et 84 mm de longueur cranio-caudale.
- Prélèvement des marqueurs sériques : Un prélèvement sanguin est effectué pour doser les marqueurs sériques (PAPP-A et βhCG libres). Il n'est pas nécessaire d'être à jeun pour cette prise de sang.
Les résultats combinés de l'échographie et des analyses sanguines permettent d'établir une estimation du risque de trisomie 21. Selon le niveau de risque, différentes options sont proposées.
Interprétation des résultats des marqueurs sériques
Les prises de sang du 1er trimestre mesurent deux taux principaux : la PAPP-A et la β-hCG libre. Des résultats anormaux peuvent indiquer :
- PAPP-A faible : Peut indiquer un risque accru de trisomie 21, mais aussi un possible retard de croissance intra-utérin (RCIU) ou un risque de prééclampsie.
- β-hCG libre élevée : Souvent associée à un risque plus important de trisomie 21.
L'interprétation des résultats dépend du niveau de risque calculé. Il est crucial de discuter des résultats avec un professionnel de santé pour déterminer les prochaines étapes.
Évolutions récentes du dépistage
La Haute Autorité de santé (HAS) a publié de nouvelles recommandations pour le dépistage des anomalies chromosomiques, incluant explicitement les trisomies 13 et 18, en plus de la trisomie 21. Le risque seuil pour un caryotype reste fixé à ≥ 1/50, et le test ADN fœtal libre circulant demeure recommandé lorsque le risque se situe entre 1/1000 et 1/51.
Fiabilité des marqueurs sériques
La fiabilité des marqueurs sériques pour le dépistage de la trisomie 21 est d'environ 85 % en termes de détection, avec un taux de faux positifs avoisinant les 5 %. Il est important de comprendre que le résultat indique une probabilité et non un diagnostic définitif.
Test ADN libre circulant (DPNI)
Le DPNI est une méthode d'analyse de l'ADN fœtal circulant librement dans le sang maternel. Ce test consiste en une prise de sang chez la future maman, à partir de 12 semaines d'aménorrhée. Les fragments d'ADN du bébé sont isolés puis analysés grâce à des techniques de séquençage génétique à haut débit. Cette méthode offre une sensibilité et une spécificité supérieures à 99 % pour le dépistage de la trisomie 21, sans aucun risque pour la grossesse.
Conditions de remboursement du DPNI
Depuis janvier 2019, l'Assurance Maladie prend en charge le DPNI dans plusieurs situations précises, notamment si le risque de trisomie 21 est situé entre 1/51 et 1/1000 après le dépistage combiné du 1er trimestre.
Marqueurs sériques du 2ᵉ trimestre
Si le dépistage combiné du 1ᵉʳ trimestre n'a pas pu être réalisé, un dépistage alternatif est possible entre 14 et 17 semaines d'aménorrhée grâce aux marqueurs sériques du 2ᵉ trimestre, également appelé "Triple test".
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