Les maladies inflammatoires chroniques de l’intestin (MICI), telles que la rectocolite hémorragique et la maladie de Crohn, touchent souvent des individus en âge de procréer. Chez les femmes atteintes de MICI inactive, la fertilité est comparable à celle de la population générale. Cependant, une MICI active au moment de la conception ou pendant la grossesse augmente les risques de prématurité, de retard de croissance, de fausse couche et de mortalité néonatale. Il est donc crucial d'encourager la conception en période de rémission, ce qui implique souvent la poursuite des traitements de fond. Cette perspective suscite des inquiétudes tant chez les patientes que chez les professionnels de santé, conduisant parfois à l'arrêt des traitements par crainte de risques potentiels pour le fœtus, voire à la décision de ne pas concevoir.
Une mise à jour régulière des connaissances sur la sécurité des médicaments pendant la grossesse est essentielle. Le site du Centre de Renseignement sur les Agents Tératogènes (CRAT) : www.lecrat.org est une ressource précieuse et indépendante de l'industrie pharmaceutique.
Impact des médicaments pour la MICI sur la grossesse
Aminosalicylés (5-ASA)
Les aminosalicylés, incluant la sulfasalazine et la mésalamine/mésalazine, sont parmi les plus anciens médicaments utilisés pour traiter les MICI. Une étude portant sur 1 703 enfants nés de femmes atteintes de MICI n'a pas révélé d'augmentation du risque d'anomalies congénitales associées à l'exposition aux 5-ASA pendant la grossesse, même à des doses supérieures à 3 g/jour. De plus, une méta-analyse incluant 642 femmes enceintes exposées aux 5-ASA n'a pas montré d'augmentation du risque de mortinatalité, d'anomalies congénitales, d'accouchement prématuré, d'avortement spontané ou de faible poids à la naissance. Cependant, les patientes traitées par sulfasalazine doivent prendre 2 mg d'acide folique par jour avant la conception et pendant la grossesse pour prévenir les risques d'anomalies de fermeture du tube neural.
Métronidazole
Bien que l'utilisation du métronidazole pendant la grossesse ait été suspectée de provoquer des anomalies faciales, une méta-analyse incluant 199 451 femmes enceintes exposées au métronidazole au cours du premier trimestre n'a révélé aucune relation entre les anomalies congénitales et l'exposition à ce médicament.
Quinolones
Les quinolones, telles que la ciprofloxacine, sont connues pour leur affinité pour les os et les cartilages. Leur utilisation pendant la grossesse entraîne des arthropathies chez l'animal.
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Corticostéroïdes
Les corticostéroïdes peuvent être nécessaires pour traiter une poussée de MICI pendant la grossesse et restent le traitement de première ligne dans cette situation. Bien qu'une association entre l'exposition aux corticostéroïdes au cours du premier trimestre et les fentes palatines chez le nouveau-né ait été décrite, les études sur les patientes souffrant de MICI traitées par corticostéroïdes pendant la grossesse n'ont pas confirmé ces données. Une méta-analyse récente n'a pas non plus montré d'augmentation du risque d'anomalie congénitale majeure à la suite d'une exposition aux corticostéroïdes intra-utérins. De plus, les données de l'étude PIANO, incluant 969 femmes atteintes de MICI exposées à des corticoïdes oraux ou intraveineux pendant la grossesse, ne montrent aucune augmentation du risque d'infections néonatales, de retard de développement ou d'anomalies congénitales. Le budésonide, un corticostéroïde aux données pharmacologiques intéressantes en raison de son métabolisme de premier passage hépatique élevé et de ses moindres effets secondaires systémiques, dispose de peu de données publiées chez la femme enceinte.
Azathioprine (AZA) et 6-mercaptopurine (6MP)
L'azathioprine (AZA) et son métabolite, la 6-mercaptopurine (6MP), sont des analogues des purines qui traversent le placenta. Bien qu'une augmentation du risque de tératogénicité et de malformations congénitales ait été observée chez l'animal, la faible biodisponibilité orale de ces traitements et l'immaturité hépatique du fœtus limitent considérablement les risques de toxicité au cours de l'organogenèse humaine. Un recul important concernant l'utilisation de cette classe thérapeutique au cours de la grossesse existe, avec des données très rassurantes issues de cohortes de femmes transplantées ou traitées pour un lupus. La majorité des spécialistes (89 % des médecins interrogés dans une enquête internationale) suivant des femmes atteintes de MICI déclarent poursuivre le traitement par thiopurines pendant la grossesse. Les études les plus récentes valident l'innocuité de l'utilisation des thiopurines pendant la grossesse, ne montrant aucune différence en termes de risque fœtal ou obstétrical chez les femmes traitées par thiopurines par rapport aux femmes traitées avec d'autres médicaments contre les MICI et celles ne prenant aucun médicament. Une étude rétrospective multicentrique a même montré une diminution du taux de complications néonatales chez les femmes exposées aux thiopurines. En analyse multivariée, le traitement par thiopurines était le seul facteur prédictif de l'issue favorable de la grossesse. Ainsi, sur la base des connaissances actuelles, les thiopurines semblent pouvoir être utilisées sans danger pendant toute la grossesse.
Méthotrexate
Le méthotrexate est un traitement tératogène et mutagène bien identifié, dont l'utilisation est contre-indiquée lors de la conception et durant la grossesse. Chez l'homme, le risque théorique est celui d'un effet sur le matériel génétique du spermatozoïde fécondant, mais les données publiées concernant les enfants conçus par des hommes sous méthotrexate sont nombreuses (environ 400 grossesses), sans qu'aucun élément inquiétant n'apparaisse. Chez la femme, du fait de l'absence de pénétration ovulaire du médicament, la conception peut par contre être envisagée 24 heures après la dernière prise.
Ciclosporine
La plupart des données disponibles proviennent de patientes traitées après greffe de moelle ou d'organe solide. Une méta-analyse incluant 410 patientes traitées par ciclosporine pendant la grossesse n'a révélé aucune augmentation du taux de malformations congénitales. Au cours des MICI les données sont limitées, et toujours chez des patientes traitées pour une poussée sévère : aucune anomalie congénitale n'est rapportée, mais par contre on observe une augmentation du risque de prématurité et de faible poids de naissance, probablement liée à la sévérité de la maladie plus qu'à un effet propre de la ciclosporine.
Anticorps anti-TNF
Les anticorps anti-TNF disponibles sont l'infliximab (IFX), l'adalimumab (ADA) et le golimumab (GOL). Ce sont des anticorps monoclonaux anti-IgG1, qui traversent activement le placenta. Ce passage transplacentaire débute faiblement à la fin du 1er trimestre, c'est-à-dire après la phase d'organogenèse, puis s'intensifie progressivement et surtout après la 30e semaine d'aménorrhée. Une analyse rétrospective de 96 grossesses exposées à l'IFX lors de la conception ou du 1er trimestre n'a révélé aucune augmentation du taux d'avortement spontané. Le registre TREAT incluait 142 grossesses avec exposition intra-utérine à l'IFX et ne montrait pas de différence entre les taux de complications néonatales ou d'avortements spontanés par rapport aux groupes non exposés. Les mêmes données rassurantes sont publiées avec l'ADA. Le transport actif de ces anticorps monoclonaux à travers le placenta a lieu au cours du 3e trimestre de la grossesse. Plusieurs études montrent que l'on peut détecter des taux d'IFX ou d'ADA à la naissance parfois supérieurs aux taux maternels, y compris lorsque la dernière injection chez la mère avait été réalisée avant la 26e semaine d'aménorrhée. Il est important de savoir aussi que l'IFX et l'ADA peuvent être détectés jusqu'à 6, voire 12 mois après la naissance chez ces enfants exposés in utero. Plusieurs études se sont attachées à suivre les enfants exposés aux anticorps anti-TNF in utero, et aucune d'entre elles n'a montré d'augmentation du risque d'infection après 12 à 47 mois de suivi. De plus, plusieurs études ont montré une réponse immunitaire satisfaisante après la vaccination des nouveau-nés exposés aux anticorps anti-TNF. Enfin, le développement psychomoteur des enfants ayant été exposés à des thiopurines et/ou des anticorps anti-TNF est similaire à celui des enfants non exposés. L'utilisation des anticorps anti-TNF au cours de la grossesse ne semble donc aujourd'hui associée à aucune complication maternelle, fœtale ou néonatale. Les anticorps étant détectables chez l'enfant, l'administration de vaccins vivants (BCG, rougeole, oreillons, rubéole, varicelle et rotavirus) doit être évitée pendant les six, voire les douze premiers mois de la vie. Quand elle est possible, une monothérapie doit être préférée à une combothérapie par immunosuppresseurs et anticorps anti-TNF. Pour les femmes ayant une MICI quiescente, le consensus européen actuel propose d'administrer la dernière perfusion ou injection d'anticorps anti-TNF vers la 24-26e semaine de grossesse afin de diminuer l'exposition fœtale à ces médicaments tout en maintenant la mère en rémission. Une étude de cohorte française récente suggère également que l'arrêt du traitement avant la 24e semaine d'aménorrhée augmente le risque de poussée de la MICI, dont les conséquences délétères sur l'état de santé de la mère et le déroulement de la grossesse sont bien connues.
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Védolizumab (VDZ)
Le védolizumab (VDZ) est un anticorps monoclonal IgG1 qui cible l'intégrine a4b7, dont le passage transplacentaire attendu est similaire à celui des anticorps anti-TNF. D'autres données sont nécessaires pour mieux comprendre les risques associés à l'exposition intra-utérine au VDZ et l'utilisation du VDZ au cours de la grossesse ne peut pas être recommandée à l'heure actuelle.
Ustekinumab (UST)
L'ustekinumab (UST) est un anticorps monoclonal IgG1 qui se lie à la sous-unité p40 de l'interleukine (IL)-12 et de l'IL-23. Ce traitement est utilisé depuis plusieurs années pour le traitement du psoriasis et du rhumatisme psoriasique et la plupart des données concernent des femmes traitées par UST pour ces maladies. On recense moins de 100 cas de grossesse chez des femmes ayant reçu de l'UST et il ne semble pas y avoir d'anomalie significative en termes de complication de la grossesse, de malformation ou de complication néo-natale.
Traitements et allaitement
Que les traitements aient été poursuivis pendant la grossesse ou qu'ils aient été interrompus, il est important d'éviter toute reprise évolutive de la MICI dans la période du post-partum. On sait que cette période favorise le rebond inflammatoire avec une augmentation du risque de poussée et que le maintien ou la reprise des traitements dans le mois qui suit l'accouchement est souvent nécessaire. Les 5-ASA sont excrétés dans le lait maternel, le plus souvent à faible concentration, tandis que la sulfasalazine est excrétée à environ 30 % de la concentration plasmatique maternelle. De manière similaire, les corticoïdes ont été détectés à de faibles concentrations dans le lait maternel et peuvent être utilisés pendant l'allaitement. Concernant le méthotrexate, quelques observations disponibles dans la littérature font état d'un très faible passage du méthotrexate dans le lait (l'enfant reçoit moins de 1 % de la dose maternelle). La ciclosporine est excrétée dans le lait maternel et peut être mesurée à des taux thérapeutiques chez les nouveau-nés allaités ; son utilisation est donc déconseillée. Les anticorps anti-TNF sont détectés dans le lait maternel à des concentrations très faibles.
La "barrière" placentaire : réalité et limites
Le placenta est l'organe vital qui assure les échanges entre la mère et le fœtus, permettant le développement fœtal. Il assure l'apport des nutriments et l'élimination des déchets, et joue un rôle de barrière protectrice contre les toxiques, virus et médicaments. Cependant, cette notion de "barrière" placentaire doit être nuancée.
Pendant la période embryonnaire, le chorion est perfusé par un fluide extracellulaire issu du plasma. À partir de dix semaines post-conception, les sangs maternel et fœtal sont séparés par la "barrière placentaire", constituée par l'endothélium des capillaires fœtaux, le mésenchyme et le trophoblaste. Les médicaments contenus dans la circulation maternelle doivent traverser cette barrière pour atteindre la circulation fœtale.
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Mécanismes de transfert placentaire des médicaments
Le passage des médicaments à travers le placenta s'effectue par différents mécanismes :
- Transfert passif: Ne nécessite pas d'énergie, n'est pas saturable et n'est pas sujet à l'inhibition compétitive. Le passage est fonction de la concentration du médicament dans la circulation maternelle, de ses propriétés physico-chimiques et des propriétés du placenta. La fixation aux protéines plasmatiques limite la diffusion. Le taux de transfert est lié à l'aire de la surface d'échange, l'épaisseur de la membrane et du flux sanguin.
- Diffusion facilitée: Médiée par un transporteur, mais ne nécessite pas d'énergie. Le transfert est effectué en fonction du gradient de concentration et peut être inhibé par des analogues structuraux.
- Transport actif: Implique le transfert contre un gradient de concentration et nécessite de l'énergie.
- Phagocytose et pinocytose: Modes de transfert minoritaires pour les médicaments.
Facteurs influençant le transfert placentaire
Plusieurs facteurs influencent le passage des médicaments à travers le placenta :
- Modifications histologiques: L'augmentation de la surface d'échange et la diminution de l'épaisseur de la barrière placentaire durant la grossesse assurent les besoins nutritionnels croissants du fœtus. La surface d'échange varie de 3,4 m² à 28 semaines de grossesse à 12,6 m² à terme.
- Débit sanguin: Le flux sanguin utérin et la perméabilité de la membrane placentaire sont déterminants. Toute condition qui restreint le débit utérin maternel aura des répercussions sur le passage des médicaments.
- Protéines plasmatiques: Les concentrations maternelles d'α1-glycoprotéine acide sont relativement constantes durant la grossesse, alors que le taux fœtal augmente. À l'opposé, une réduction importante de la concentration maternelle d'albumine et une augmentation de la concentration fœtale sont observées.
Transporteurs placentaires
De nombreux transporteurs ont été découverts dans le placenta, jouant un rôle crucial dans le transfert de substances endogènes et exogènes :
- Transporteurs d'influx: SERT et NET transportent la sérotonine, la dopamine, l'adrénaline et la noradrénaline. OCT3 facilite la clairance des catécholamines de la circulation fœtale. OCTN1 et OCTN2 transportent des cations organiques et inorganiques. Le récepteur et transporteur de folates assurent le passage de l'acide folique. MCTs transportent le lactate, le pyruvate et le bêtahydroxybutyrate. ENT1 et ENT2 transportent des nucléosides et des médicaments tels que la cytarabine, la gentamicine et des antirétroviraux.
- Transporteurs d'efflux (ABC): P-glycoprotéine (P-gp ou MDR1 ou ABCB1), MRPs (Multidrug Resistance-associated Proteins) et Breast Cancer Resistance Protein (BCRP ou ABCG2) limitent le passage de certains médicaments de la circulation maternelle vers la circulation fœtale.
Modèles d'étude du transport placentaire
Plusieurs modèles sont utilisés pour étudier in vitro le transport placentaire :
- Cotylédon perfusé ex vivo: Permet de suivre l'intégrité et la viabilité du tissu placentaire.
- Cultures placentaires in vitro: Coupes placentaires, explants villositaires et cultures primaires de syncytiotrophoblastes permettent d'étudier les mécanismes de transport à l'échelon cellulaire et moléculaire.
Exemple : Glibenclamide
Le glibenclamide est un sulfamide hypoglycémiant oral qui a un passage placentaire négligeable, malgré des caractéristiques physico-chimiques qui auraient pu laisser supposer le contraire. Les études in vitro ont confirmé l'implication des transporteurs d'efflux, en particulier BCRP, dans ce phénomène.
Corticoïdes et grossesse : analyse de l'impact
Les femmes atteintes de MICI présentent un risque accru de complications pendant la grossesse. Si la plupart des patientes conçoivent en période de rémission, environ 30 % connaissent des poussées pendant la grossesse. Une MICI active est associée à des complications telles que la prématurité, les fausses couches et les infections infantiles.
Les corticoïdes traversent la barrière placentaire, mais ils sont rapidement métabolisés en métabolites moins actifs, entraînant des concentrations relativement basses dans le sérum fœtal. Des études ont suggéré que la prise de corticoïdes systémiques pendant la grossesse pourrait être associée à des complications, notamment la prématurité et un faible poids de naissance.
Une étude a analysé l'impact de l'exposition aux corticoïdes in utero sur la grossesse, les malformations congénitales, les infections et le développement neurocognitif des enfants à 12 mois. Dans cette cohorte, 29 % des femmes ont rapporté une exposition aux corticoïdes avant la conception ou pendant la grossesse. Les résultats n'ont pas révélé de risque accru d'infection global pendant les 12 premiers mois ni de différence significative concernant le risque global de malformation congénitale. En ce qui concerne le développement neurocognitif, seul un défaut de compétences sociales à 12 mois a été observé.
Les auteurs de l'étude soulignent la nécessité de contrôler la maladie avant et pendant la grossesse avec des stratégies thérapeutiques sans corticoïdes. Ils rappellent également les risques associés aux thiopurines (risque doublé de mortinatalité) et aux combinaisons thiopurines + anti-TNF (surrisque d'infection grave la première année).
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