Introduction
La pression artérielle est un équilibre délicat, suffisamment élevée pour assurer la circulation sanguine dans tout le corps, mais pas excessive pour éviter d'endommager le système cardiovasculaire. L'organisme surveille et ajuste continuellement cette pression. L'angiotensine, une hormone, joue un rôle central dans ce contrôle, étant libérée lorsque la pression artérielle est trop faible. Cet article explore en profondeur le rôle de l'angiotensine dans la vasoconstriction, son mécanisme d'action, son implication dans diverses pathologies, et les interventions thérapeutiques ciblant ce système.
Le Système Rénine-Angiotensine-Aldostérone (SRAA) : Un Aperçu Historique
L'histoire de la rénine est une "success story", fruit d'une observation physiologique aboutissant à des médicaments transformant la thérapeutique cardiovasculaire. La découverte du système rénine-angiotensine a nécessité des décennies pour décrypter ses constituants, grâce aux contributions de physiologistes, biochimistes, chimistes, pharmacologues, biologistes moléculaires et cliniciens-chercheurs.
La rénine a été découverte en 1898 par Robert Tigerstedt, qui a observé qu'une injection d'extraits aqueux salins de rein de lapin provoquait une élévation marquée et prolongée de la pression artérielle. Il a nommé le produit presseur "renin" et a suggéré son rôle potentiel dans l'hypertrophie cardiaque. Cette découverte est restée largement ignorée pendant plus de 35 ans.
Ensuite, Goldblatt a créé un modèle d'hypertension expérimentale en posant un clip sur l'artère rénale d'un chien, établissant un lien entre l'ischémie rénale et l'élévation de la pression artérielle. La quête pour caractériser la rénine comme principe plasmatique responsable de l'élévation de la pression artérielle a débuté, impliquant plusieurs équipes de recherche.
Page et Helmer, ainsi que l'équipe de Braun Menéndez, ont découvert indépendamment en 1940 le produit de l'action de la rénine sur son substrat, l'angiotensinogène, un peptide hypertenseur et vasoconstricteur. Le terme "angiotensine" est né d'un compromis entre les deux équipes.
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Skeggs a isolé deux angiotensines en 1956, l'angiotensine I et l'angiotensine II, différant par la présence de deux acides aminés additionnels pour l'angiotensine I. L'angiotensine I est inactive, tandis que l'angiotensine II possède des propriétés vasoconstrictrices et agit sur le cortex surrénalien. Skeggs a postulé l'existence d'une enzyme capable de convertir l'angiotensine I en angiotensine II, qu'il a nommée enzyme de conversion de l'angiotensine I.
Yang et Erdös ont découvert en 1970 que la bradykinine, un peptide vasodilatateur, était inactivée par une enzyme, la dipeptidyl carboxypeptidase, qui s'est avérée être identique à l'enzyme de conversion de l'angiotensine I. Ainsi, la même enzyme active à la fois un système vasoconstricteur et inactive un système vasodilatateur.
Les travaux de Gross ont montré une relation entre le métabolisme hydrosodé et la production d'aldostérone, rejoignant ceux de Davis qui avait montré qu'un facteur humoral stimulait la production d'aldostérone à partir du cortex surrénalien. Ce facteur a été identifié comme étant l'angiotensine II par les groupes de Laragh et de Genest. Ainsi, le système rénine s'est enrichi d'un nouveau partenaire, l'aldostérone, devenant le système rénine-angiotensine-aldostérone.
La découverte de l'angiotensine II, puis sa synthèse, ont fait progresser les connaissances sur les effets physiologiques du système rénine-angiotensine. L'action de l'angiotensine II a été étudiée dans différentes préparations tissulaires in vitro et dans de nombreux modèles expérimentaux in vivo.
Au début des années 1970, l'équipe de Laragh a montré que le système rénine est un élément essentiel de la régulation de la pression artérielle et du bilan hydrosodé.
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Composants du Système Rénine-Angiotensine
Le système rénine-angiotensine est un système endocrine qui intervient dans la régulation à court et à long terme de la pression artérielle. Les principaux médiateurs du système sont la rénine, l'angiotensine et l'aldostérone.
- Angiotensinogène :
L'angiotensinogène est une glycoprotéine synthétisée par le foie et libérée dans le plasma. Sa concentration plasmatique est suffisante pour ne pas être le facteur limitant de la formation d'angiotensine I. D'autres tissus, comme le rein, les vaisseaux et certaines parties du cerveau, synthétisent également l'angiotensinogène. Son poids moléculaire se situe entre 50 000 et 100 000.
- Rénine :
La rénine est une enzyme qui assure la production d'angiotensine I à partir de l'angiotensinogène. Elle est synthétisée, sous forme de prorénine, par la partie juxtaglomérulaire du néphron et libérée dans le plasma sanguin. Sa demi-vie plasmatique est de 15 à 30 minutes, et elle se fixe dans les tissus comme le foie, le cœur et les vaisseaux.
- Enzyme de Conversion de l'Angiotensine (ECA) :
L'ECA transforme l'angiotensine I inactive en angiotensine II active et inactive la bradykinine. C'est une enzyme à zinc présente au niveau de l'endothélium vasculaire, plus particulièrement celui des vaisseaux pulmonaires, de l'endocarde et du cerveau.
- Chymase :
La chymase est une enzyme présente dans divers tissus, dont le cœur, qui catalyse la transformation de l'angiotensine I en angiotensine II. Son action est spécifique et n'agit pas sur d'autres substrats comme la bradykinine.
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- Angiotensines :
Il existe plusieurs peptides dérivés des angiotensines qui jouent un rôle important dans la physiopathologie cardiovasculaire. En dehors de l'angiotensine II, d'autres peptides tels que l'angiotensine (1-7), l'angiotensine III et l'angiotensine IV contribuent à la régulation cardiovasculaire. * Angiotensine I : Polypeptide de 10 acides aminés (Asp-Arg-Val-Tyr-Ile-His-Pro-Phe-His-Leu), produite à partir de l'angiotensinogène par l'action de la rénine. * Angiotensine II : Polypeptide de 8 acides aminés (Asp-Arg-Val-Tyr-Ile-His-Pro-Phe), principal peptide actif, produit par la transformation de l'angiotensine I par l'ECA. Elle exerce une vasoconstriction des petites artérioles du rein, entraînant une hypertension artérielle. * Angiotensine III : Polypeptide de 7 acides aminés (Arg-Val-Tyr-Ile-His-Pro-Phe), métabolite de l'angiotensine II, ayant perdu la propriété vasoconstrictive mais conservant une activité sur les corticosurrénales stimulant la formation d'aldostérone. * Angiotensine IV : Polypeptide de 6 acides aminés (Val-Tyr-Ile-His-Pro-Phe). * Angiotensine 1-7 : Métabolite de l’angiotensine II transformé sous l’action de l’enzyme de conversion ACE2 en un heptapeptide dépourvu de l’acide aminé C terminal du peptide d’origine, la phénylalanine, et exerçant des actions vaso-dilatatrices et anti-hypertensives via le récepteur Mas.
Mécanisme d'Action de l'Angiotensine II
L'angiotensine II exerce ses effets par l'intermédiaire de récepteurs spécifiques, principalement les récepteurs AT1 et AT2.
- Récepteurs AT1 :
Les récepteurs AT1 sont couplés aux protéines G, activant la phospholipase C (hydrolyse de PIP2) ou inhibant l'adenylcyclase et stimulant la voie de signalisation MAP-kinase. Cela conduit à l'activation des proto-oncogènes c-fos et c-jun, notamment au niveau du cœur et des muscles lisses vasculaires. L'activation des récepteurs AT1 est responsable de la plupart des effets physiologiques et physiopathologiques de l'angiotensine II, notamment la vasoconstriction, la stimulation de la synthèse d'aldostérone, l'hypertrophie des fibres musculaires lisses et myocardiques, et l'angiogenèse.
- Récepteurs AT2 :
Le rôle des récepteurs AT2 est moins connu. Leur stimulation entraînerait une vasodilatation par ouverture de canaux potassiques ou par activation de la guanylate cyclase, et un effet antimitogène au niveau de l'endothélium, peut-être par activité protéine phosphatase, neutralisant l'effet des kinases.
Effets de la Vasoconstriction de l'Angiotensine II
Exprimé en activité molaire, l'effet vasoconstricteur de l'angiotensine II est environ 40 fois plus important que celui de la noradrénaline. Son effet vasoconstricteur (AT1), responsable de son effet hypertensif, est surtout artériolaire (vaisseaux splanchniques, rénaux et cutanés) mais aussi veineux, ce qui tend à réduire le volume sanguin.
Au niveau rénal, l'angiotensine provoque une vasoconstriction de l'artériole efférente (sortie) du glomérule, ce qui permet de maintenir une pression artérielle suffisante pour assurer la filtration glomérulaire, notamment en cas de sténose de l'artère afférente (entrée).
L'angiotensine participe également directement au développement de l'hypertrophie cardiaque et des lésions athéromateuses vasculaires par son effet de type facteur de croissance (AT1). Elle met en jeu la voie MAP-kinase par l'intermédiaire de la phospholipase C et de la protéine kinase C, ainsi que la voie JAK/STAT.
Les effets centraux de l'angiotensine incluent une hypertension artérielle par stimulation du système sympathique et libération de noradrénaline.
Implications Cliniques et Thérapeutiques
- Hypertension Artérielle :
L'angiotensine joue un rôle clé dans la régulation de la pression artérielle, et son activation excessive peut conduire à l'hypertension. Les inhibiteurs du système rénine-angiotensine, tels que les IEC et les sartans, sont largement utilisés pour traiter l'hypertension en bloquant la production ou l'action de l'angiotensine II.
- Insuffisance Cardiaque :
L'angiotensine contribue à l'hypertrophie cardiaque et au remodelage ventriculaire en cas d'insuffisance cardiaque. Les IEC et les sartans sont utilisés pour réduire ces effets néfastes et améliorer la fonction cardiaque.
- Maladies Rénales :
L'angiotensine peut affecter la fonction rénale, en particulier en cas de sténose de l'artère rénale ou de néphropathie diabétique. Les IEC et les sartans peuvent être utilisés pour protéger la fonction rénale dans certaines situations.
- Inhibiteurs du Système Rénine-Angiotensine :
Une nouvelle classe thérapeutique d’antihypertenseurs naît, celle des inhibiteurs du système rénine- angiotensine, radicalement différente des classes déjà existantes : diurétiques, ganglioplégiques, inhibiteurs du système nerveux sympathique, antihypertenseurs centraux, vasodilatateurs, bêtabloquants. Elle est fondée sur une hypothèse physiopathologique bien spécifique, le blocage du système rénine-angiotensine. Le blocage peut se faire au niveau de la rénine ou de l’enzyme de conversion de l’angiotensine I, ou encore au niveau du récepteur AT1 de l’angiotensine II.
- Inhibiteurs de l'Enzyme de Conversion (IEC) : Les IEC induisent une baisse de la pression artérielle par réduction des résistances artérielles et artériolaires périphériques. Ils s'opposent aux processus d'hypertrophie cardiaque et artérielle par inhibition des effets trophiques de l'angiotensine II. En supprimant l'effet vasoconstricteur de l'angiotensine II sur l'artériole efférente du glomérule, ils peuvent diminuer la filtration glomérulaire. L'inhibition de la dégradation de la bradykinine par les IEC potentialise leurs effets vasodilatateurs et améliore la fonction endothéliale.
- Sartans : Les sartans sont des antagonistes des récepteurs AT1 de l'angiotensine II. Le blocage AT1 entraîne une surproduction endogène d'angiotensine II, ce qui va sur-stimuler les récepteurs AT2, vasodilatateurs. Les effets pharmacologiques des sartans sont donc ceux des IEC sans les effets d'inhibition du catabolisme de la bradykinine.
- Aliskiren : L'aliskiren est un inhibiteur direct de la rénine humaine, bloquant la conversion de l'angiotensinogène en angiotensine I et réduisant la production d'angiotensine II. Les effets pharmacologiques sont donc ceux des IEC sans les effets dus à l'inhibition du catabolisme de la bradykinine.
Autres Mécanismes de Vasoconstriction
Outre le système rénine-angiotensine, le système nerveux sympathique joue un rôle crucial dans la vasoconstriction. La noradrénaline libérée par les terminaisons nerveuses sympathiques entraîne la contraction des muscles lisses vasculaires lorsqu'elle se fixe sur les récepteurs alpha1, tandis que l'effet inverse est obtenu lorsque ce neurotransmetteur se fixe sur les récepteurs bêta. L'adrénaline libérée dans la circulation sanguine par la glande médullosurrénale renforce les effets de la noradrénaline sur les récepteurs alpha, renforçant la vasoconstriction.
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