Introduction
L'étude des anomalies chromosomiques, telles que la trisomie 7, et leur implication dans le développement de cancers, notamment du pancréas, est un domaine de recherche en constante évolution. Cet article vise à explorer les liens potentiels entre la trisomie 7 et le cancer du pancréas, en s'appuyant sur des découvertes récentes et des études scientifiques. Nous aborderons également les méthodes de détection de ces anomalies et leur pertinence dans le contexte du diagnostic prénatal et du cancer maternel.
Trisomie 7 : Aperçu Général
La trisomie 7 est une anomalie chromosomique caractérisée par la présence d'une copie supplémentaire du chromosome 7 dans les cellules d'un individu. Cette anomalie peut être complète, où chaque cellule possède trois copies du chromosome 7, ou partielle, où seule une partie du chromosome est dupliquée. La trisomie 7 peut se produire de novo (nouvelle mutation) ou être héritée d'un parent porteur d'une translocation équilibrée impliquant le chromosome 7.
Trisomie 7 et Syndromes Génétiques
Il est important de noter que la trisomie 7 est rarement présente dans sa forme complète chez les nouveau-nés, car elle est souvent associée à une fausse couche précoce. Cependant, des mosaïques de trisomie 7, où certaines cellules sont normales et d'autres présentent la trisomie, peuvent être observées. Ces mosaïques peuvent être liées à divers syndromes génétiques et anomalies développementales.
Une étude américano-canadienne a permis de découvrir un polymorphisme génétique dans la région chromosomique impliquée dans le syndrome de Williams-Beuren (SWB) chez certains parents non malades d’enfants atteints de cette maladie. Il s’agirait d’une inversion chromosomique prédisposant à une future délétion responsable de la maladie. Cette découverte, publiée dans la revue Nature Genetics, pourrait permettre de diagnostiquer une prédisposition génétique de la maladie susceptible d’être transmise. Le SWB est une maladie génétique rare (1 adulte sur 20000) autosomale dominante. Dans 95% des cas, les personnes atteintes présentent une grande délétion (1,7 mégabases, 17 gènes) sur le bras long du chromosome 7. Les chercheurs ont analysé l’ADN de personnes provenant de familles parmi lesquelles il y avait des cas de SWB causés par la délétion sur le chromosome 7. Trois individus sur 11 n’ayant pas la maladie mais montrant quelques symptômes présentaient sur une des 2 copies de leur chromosome 7 une inversion de la région chromosomique impliquée sans avoir la délétion responsable de la maladie. Deux de ces personnes avaient un parent portant également cette inversion. De plus, parmi les membres des quatre familles sur 12 porteuses de cette inversion, seuls les parents ayant transmis la maladie étaient porteurs de l’inversion chromosomique. Ces données font dire aux auteurs qu’il existe un polymorphisme génétique nouveau parmi les familles avec des cas de SWB qui se trouve associé à la maladie.
Trisomie 7 et Cancers : Le Lien Potentiel
La trisomie 7 a été impliquée dans divers types de cancers, en particulier les hémopathies malignes telles que la leucémie myéloïde aiguë (LMA) et le syndrome myélodysplasique (SMD). Des études ont montré que la trisomie 7 peut conférer un avantage de croissance aux cellules tumorales, contribuant ainsi à la progression de la maladie.
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Une étude récente a mis en évidence des aberrations chromosomiques numériques, notamment la monosomie du chromosome 7 et la trisomie du chromosome 8, dans les cellules myéloïdes progénitrices de travailleurs exposés au formaldéhyde. Ces anomalies, que l’on retrouve dans la leucémie myéloïde, ainsi que des changements hématologiques dans le sang périphérique sont des indicateurs d’effets sur la moelle osseuse.
Bien que la trisomie 7 soit principalement associée aux cancers hématologiques, son rôle dans le cancer du pancréas est moins bien établi. Cependant, des recherches suggèrent que des anomalies chromosomiques, y compris celles impliquant le chromosome 7, pourraient jouer un rôle dans le développement et la progression du cancer du pancréas. Des études supplémentaires sont nécessaires pour élucider ce lien potentiel.
Diagnostic Prénatal et Dépistage du Cancer Maternel
Les avancées technologiques dans le domaine du diagnostic prénatal ont permis de détecter les aneuploïdies fœtales, comme la trisomie 21, grâce au séquençage de l’ADN libre circulant (ADNc) obtenu par une simple prise de sang chez les femmes enceintes. Cette méthode non invasive évite les techniques plus invasives comme l’amniocentèse.
Fait intéressant, ces techniques de séquençage à haut débit, initialement utilisées en oncogénétique pour caractériser les mutations germinales lors du séquençage d’ADN tumoral, peuvent également révéler la présence d’un cancer maternel. Lors d’une grossesse typique, l’ADNc dérive du placenta (environ 10 %) et du système hématopoïétique de la femme enceinte (90 %). Si une tumeur est présente chez celle-ci, elle peut libérer de l’ADN dans le sang circulant, qui sera détecté lors du test anténatal.
L’étude IDENTIFY, menée par Turriff et al., a évalué la fréquence du diagnostic avéré de cancer chez les femmes enceintes dont l’analyse de l’ADNc suggérait un cancer. Sur 107 participantes sans antécédent de cancer, près de la moitié (48,6 %) avaient un cancer. L’IRM corps entier s’est avérée être l’examen le plus performant pour détecter un cancer occulte, avec une sensibilité et une spécificité élevées. Les diagnostics les plus fréquents étaient le lymphome (59,6 %), suivi du cancer colo-rectal (17,3 %) et du cancer du sein (7,7 %). Il est important de noter que 55,8 % des femmes diagnostiquées avec un cancer étaient asymptomatiques, et 25 % présentaient des symptômes initialement attribués à la grossesse.
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Cette étude souligne l’importance de considérer la possibilité d’un cancer maternel occulte lors de la détection d’aneuploïdies dans le cadre du dépistage anténatal. L’IRM corps entier est un outil précieux pour confirmer ou infirmer la présence d’un cancer dans ce contexte. De plus, l’association de certaines anomalies chromosomiques est particulièrement évocatrice de néoplasie sous-jacente.
Facteurs de Risque et Agents Cancérogènes
Outre les anomalies chromosomiques, l’exposition à certains facteurs de risque et agents cancérogènes peut augmenter le risque de développer un cancer, y compris potentiellement le cancer du pancréas.
En octobre 2009, des scientifiques du Centre international de Recherche sur le Cancer (CIRC) ont réévalué la cancérogénicité de plusieurs produits chimiques et circonstances d’expositions professionnelles. Quatre amines aromatiques et deux procédés industriels associés ont été confirmés comme cancérogènes du Groupe 1, car ils provoquent le cancer de la vessie chez l’Homme. L’exposition aux hydrocarbures aromatiques polycycliques (HAP) provoque des cancers de la peau et du poumon chez l’Homme. Plusieurs industries utilisant les HAP ainsi que des mélanges complexes contenant des HAP ont été confirmés comme cancérogènes appartenant au Groupe 1.
Le groupe de travail a passé en revue plus de 100 études épidémiologiques sur le benzène et a confirmé sa cancérogénicité, avec des indications suffisantes pour la LANL et des indications limitées pour la LAL, la LLC, le MM ainsi que le LNH. La dioxine (2,3,7,8 tétrachlorodibenzo-para-dioxine, TCDD) avait été classée dans le Groupe 1 en 1997, sur la base d’indications limitées de cancérogénicité chez l’Homme, d’indications suffisantes chez les rongeurs et d’indications solides chez l’Homme et l’animal pour un mécanisme via une liaison initiale au récepteur des aryl-hydrocarbures (AhR) conduisant à des modifications dans l’expression des gènes, à la réplication de cellules et à l’apoptose. Il existe maintenant des indications épidémiologiques suffisantes, tous types de cancers confondus, pour faire de la TCDD, classée initialement dans le Groupe 1 sur la base de données suffisantes chez l’animal et sur ses mécanismes, le premier agent à être confirmé ultérieurement par une incidence accrue de cancers chez l’Homme. Comme la TCDD, le 2,3,4,7,8-pentachlorodibenzofuranne et le 3,3’,4,4’,5 pentachlorobiphényle (PCB 126) sont des cancérogènes complets chez l’animal de laboratoire et il y a une accumulation d’indications qu’ils agissent par le même mécanisme via l’AhR.
Le groupe de travail a réaffirmé de façon unanime la classification du formaldéhyde dans le Groupe 1, se fondant sur des indications suffisantes chez l’Homme pour le cancer du nasopharynx. Les indications d’un possible lien avec la leucémie étaient auparavant considérées comme « solides mais non suffisantes » en raison de l’absence d’un mécanisme plausible. Les indications épidémiologiques se sont renforcées : une étude récente a montré que l’activité d’embaumement était liée de façon importante à un risque accru de leucémie myéloïde avec des tendances significatives selon l’exposition cumulée à l’embaumement et selon l’intensité des pics d’exposition au formaldéhyde.
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Bien que ces agents cancérogènes soient principalement associés à d’autres types de cancers, il est important de considérer l’exposition à ces substances comme un facteur de risque potentiel pour le développement de divers cancers, y compris potentiellement le cancer du pancréas.
Taux de Mutation et Différences entre les Sexes
Des recherches ont également mis en évidence des différences dans le taux de mutation entre les cellules germinales masculines et féminines. Des chercheurs du Howard Hughes Medical Institute de Cambridge (Massachusetts) ont démontré que la fréquence des mutations est 1,7 fois plus élevée dans les cellules germinales masculines que dans leur équivalent féminin. On estimait jusqu'à présent que le taux de mutation était, chez les primates, 5 fois plus élevé chez les individus de sexe masculin. Selon le chercheur D. Page, cette nouvelle estimation pourrait modifier notre approche de la génétique médicale.
En 1947, le biologiste J. Haldane suggérait déjà que le taux de mutation dans la lignée germinale était plus élevé chez les hommes que chez les femmes. Par la suite, d'autres travaux ont indiqué que le rapport (taux de mutations chez les males) / (taux de mutations chez les femelles), encore nommé "αm", était égal à 5. Une équipe de recherche du Howard Hughes Medical Institute menée par D. Page vient de montrer que cette valeur était vraisemblablement surestimée.
Pour cela, les chercheurs ont comparé le taux de mutations sur des séquences humaines des chromosomes X et Y. Ses séquences ne contenaient pas de gènes connus, ce qui limitait un biais éventuel du à une pression de sélection au cours de l'évolution. Ces régions étaient identiques à 99 %. Elles sont originaires du chromosome X mais ont été transposées sur le chromosome Y il y a 3 ou 4 millions d'années. Une analyse détaillée des séquences a été réalisée sur une portion de 38,6 kilobases. Lorsque des divergences apparaissaient, la comparaison avec les séquences homologues de chromosome X de chimpanzé et de gorille permettait de savoir si la mutation avait eu lieu sur le chromosome X ou Y. Comme l'expliquent les chercheurs, "si un nucléotide T était présent sur le chromosome Y humain, mais qu'un A était présent sur le site correspondant du chromosome X humain, gorille ou chimpanzé, nous en déduisions que le nucléotide originel était A, et que la substitution A vers T avait eu lieu sur le chromosome Y humain". Selon leur calcul, le rapport αm est égal à 1,7.
Les auteurs soulignent que la différence du taux de mutation est certes significative mais elle explique difficilement que, pour les maladies génétiques dues à des mutations récurrentes sur un même site ("hot spots"), la plupart des mutations originelles aient eu lieu dans la lignée germinale mâle. Ainsi, ces points chauds de mutations pourraient dépendre de mécanismes liés au sexe et à l'environnement des séquences, mécanismes qui restent à explorer. Enfin, les cellules germinales subissent plus de divisions chez l'homme que chez la femme, ce qui multiplierait d'autant le risque de mutation. Pourtant, la différence reste faible (1,7 fois plus chez la femme). Les auteurs avancent l'hypothèse d'une réplication et d'une réparation de l'ADN plus efficace dans les cellules germinales masculines.
Ces différences dans le taux de mutation entre les sexes pourraient avoir des implications dans la susceptibilité aux maladies génétiques et aux cancers, mais des recherches supplémentaires sont nécessaires pour comprendre pleinement ces mécanismes.
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