La xénotransplantation, qui consiste à greffer un organe ou un tissu d'un animal génétiquement modifié sur un humain, suscite de plus en plus d'intérêt. Cette approche vise à pallier la pénurie d'organes humains disponibles pour la transplantation. L'utilisation des «nouvelles techniques génomiques» pour modifier génétiquement les animaux donneurs, notamment les porcs, ouvre de nouvelles perspectives dans ce domaine.
Le Porc : Un Allié Inattendu pour la Transplantation
Les primates ont longtemps été considérés comme les donneurs idéaux pour les xénogreffes en raison de leur similitude immunologique avec l'homme. Cependant, le porc est aujourd'hui préféré pour plusieurs raisons. Ses organes ont une taille comparable à celle des organes humains, ce qui facilite la transplantation. De plus, l'élevage porcin est bien maîtrisé, ce qui permet de produire des organes en grande quantité.
Modifications Génétiques Essentielles
L'homme n'étant pas un cochon, ce dernier doit être modifié génétiquement pour que la xénogreffe ait des chances de réussir. Il faut supprimer des gènes porcins spécifiques (qui sont reconnus par des anticorps présents naturellement chez l’humain, ce qui provoquerait un rejet de greffe) et insérer des transgènes humains (qui facilitent l’acceptation du greffon). Le gène du récepteur des hormones de croissance est également inactivé pour que l’organe ne subisse pas une croissance rapide indésirable dans l’animal. Ces modifications sur les gènes de l’animal peuvent être effectuées grâce à des transgénèses ou des mutagénèses utilisant des nucléases. Il faut aussi que le cochon soit exempt d’agents pathogènes spécifiques. Les « nouvelles techniques génomiques » (NTG) permettraient de prévenir la transmission virale entre espèces.
Clonage Nucléaire : La Technique Clé
Toutes ces modifications sont apportées in vitro à une seule cellule de porc femelle obtenue de façon particulière. Sur une femelle adulte, on extrait une cellule somatique très peu différentiée en on en retire le noyau. Ce dernier sera introduit dans un ovule énucléé, prélevé sur une autre truie. Les manipulations génétiques sont réalisées sur la cellule ainsi obtenue. Cette cellule GM se divise plusieurs fois. Les cellules obtenues, qui partagent le même patrimoine génétique, sont séparées et chacune donne un embryon GM. Ces embryons seront implantés dans une troisième truie, qui sera la mère porteuse. Celle-ci donnera naissance à des porcelets porteurs des modifications génétiques. Cette technique est nommée « clonage nucléaire à cellule somatique ».
Avancées et Perspectives
L'agence des médicaments étasunienne, la Food and Drug Administration (FDA), vient d'autoriser les essais cliniques concernant les greffes de rein en provenance de porcs génétiquement modifiés (GM) chez des patients atteints d'insuffisance rénale «en impasse thérapeutique». Des essais cliniques de greffes sur des primates, suivis par des transplantations sur des receveurs humains en état de mort cérébrale, pour finir, en mars 2024, par une greffe sur un receveur humain vivant ont déjà eu lieu. L’événement a fait la une des médias du monde entier.
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Selon Mike Curtis, PDG d'eGenesis, sous réserve qu’elle reste sur sa lancée et que les essais s’avèrent positifs, la société pourrait augmenter sa capacité de production et la technologie pourrait être largement accessible au grand public avant la fin de la décennie. « À long terme, ajoute-t-il, nous imaginons un scénario dans lequel la xénotransplantation supplantera totalement l’allotransplantation et où nous n’aurons plus besoin de donneurs humains. »
Surmonter les Défis Immunologiques
La principale barrière ayant fait échouer les tentatives de xénotransplantation au XXe siècle est évidemment l'incompatibilité immunologique entre différentes espèces. Dans les années 2000, plusieurs équipes de recherche ont modifié génétiquement des porcs afin de leur retirer le gène Gal responsable de ces rejets hyperaigus, permettant ainsi d'allonger de manière significative la survie des organes. C'est cette modification génétique qui a été effectuée sur le porc utilisé dans l'expérimentation réussie de septembre dernier.
Gestion des Risques Infectieux
Le risque que les organes de porc transmettent des organismes pathogènes à l'humain constitue une autre barrière importante. Les rétrovirus endogènes porcins sont à ce titre une source d'inquiétudes. Les données scientifiques existantes sont toutefois rassurantes. Plusieurs groupes de recherche ont développé des méthodologies de modification génétique permettant de le réduire encore, par exemple en utilisant dès 2015 la technologie CRISPR pour créer des porcs chez qui ces rétrovirus sont inactivés. Selon eux, « alors que tant d'attention s'est portée sur le risque théorique d'infection à un rétrovirus endogène porcin, il n'a peut-être pas suffisamment été apprécié que les xénogreffes d'organes porcins, quand elles sont conduites de manière appropriée, peuvent apporter moins de risques d'infections que les greffes d'organes humains. »
Considérations Éthiques et Débats
Depuis 20 ans environ, dans le domaine de la xénotransplantation, le débat médico-technique domine celui sur l’éthique humaine et, plus encore, celui sur l’éthique animale. Le Comité fédéral d’éthique de la biotechnologie non humaine met en avant l’absence totale de réflexion sur l’éthique animale. Le rapport d’expertise helvète nous le dit : « certaines modifications pourraient avoir des effets secondaires négatifs sur la santé et le bien-être des animaux génétiquement modifiés. »
Bien-être Animal vs. Intérêt Humain
Dans la réglementation suisse, le concept de « dignité animale » est défini comme « la valeur inhérente de l’animal » qui doit être respectée. Cette valeur inhérente fait référence « à l’affirmation selon laquelle nous devrions nous comporter moralement à l’égard des animaux pour leur propre bien. » Dans le cas présent, les conditions d’élevage tiennent compte de dispositifs permettant d’éviter toute contamination des porcs par des micro-organismes pathogènes qui pourraient se transmettre aux organes à greffer. Ainsi, la naissance des porcelets se fait par césarienne pour éviter tout contact entre les porcelets et la truie et le lait de truie, les porcelets sont élevés dans des îlots stérilisés, nourris avec un aliment stérilisé. Le rapport helvète est explicite : « Il est douteux que [ces] conditions satisfassent les comportements naturels et les besoins des porcs, dont le large répertoire comportemental et les capacités cognitives et émotionnelles complexes sont comparables à ceux des chiens et des chimpanzés ». Intérêt humain et éthique animale sont donc mis en balance.
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Acceptabilité Sociale
Maintenant, les patients sont-ils prêts à accepter la transplantation d’un organe issu d’un animal, d’autant plus du porc ? Les antispécistes refuseront sans aucun doute cette nouvelle manière d'utiliser les animaux à notre bénéfice. Gageons que les personnes qui s'opposeront à cette technologie, que ce soit pour des raisons de dégoût, de philosophie ou de religion, sauront s'abstenir d'imposer leurs idées à autrui.
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