Chaque année en France, environ 2500 cancers pédiatriques sont diagnostiqués, dont un tiers sont des leucémies, communément appelées cancers du sang. Bien que la recherche se soit intensifiée et que les traitements se soient améliorés au cours des dernières décennies, le pronostic reste particulièrement défavorable pour certains jeunes patients. Parmi les leucémies diagnostiquées chez les enfants et les adolescents, 15 % sont des leucémies aiguës myéloïdes (LAM). La survie globale demeure autour de 60 % à cinq ans, la rechute étant la cause la plus fréquente de décès. Cet article explore les défis posés par la leucémie pédiatrique, en particulier les formes associées à un mauvais pronostic, et met en lumière les recherches récentes qui ouvrent la voie à de nouvelles stratégies thérapeutiques.
Les Leucémies Aiguës Myéloïdes (LAM) : Un Défi Thérapeutique
Les leucémies aiguës myéloïdes (LAM) touchent principalement les enfants. Il existe plusieurs sous-types de LAM. L’une des plus agressives, associée à une résistance aux traitements et à un pronostic particulièrement défavorable, est la leucémie aiguë mégacaryoblastique (LAM7). La survie globale demeure autour de 60 % à cinq ans et la rechute est la cause la plus fréquente de décès.
Focus sur la LAM7 et la Fusion ETO2-GLIS2
L'équipe de Thomas Mercher, directeur de recherche à l'Inserm/Gustave Roussy/Université Paris-Saclay, a concentré ses efforts sur la leucémie aiguë mégacaryoblastique (LAM7), un sous-type particulièrement agressif de LAM. Leurs travaux, cofinancés par La Ligue Contre le Cancer, ont permis d'identifier une anomalie génétique fréquente dans les LAM7 : la fusion des protéines ETO2 et GLIS2.
En 2012, les analyses d'échantillons de jeunes patients atteints de LAM7, obtenues via le réseau collaboratif CONECT-AML, avaient déjà révélé que ces leucémies présentaient fréquemment des altérations génétiques conduisant à l’expression d’une protéine anormale résultant de la fusion des deux protéines normalement indépendantes dans la cellule. Cette fusion, appelée ETO2-GLIS2, est identifiée dans 30 % des LAM7. Néanmoins, les chercheurs n’étaient pas parvenus à expliquer cette anomalie. Par ailleurs, ils voulaient aussi comprendre pourquoi les LAM7 sont diagnostiquées chez des enfants en moyenne beaucoup plus jeunes (moins de 2 ans) que les enfants diagnostiqués pour les autres sous-types de LAM pédiatriques (en moyenne vers 6 ans).
Comprendre les Mécanismes de la Fusion ETO2-GLIS2
L'objectif principal de la nouvelle étude de Thomas Mercher était d'élucider le fonctionnement de la fusion ETO2-GLIS2 et de mieux en caractériser les conséquences. Les chercheurs ont cherché à répondre à deux questions majeures :
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- Pourquoi cette maladie est-elle spécifique aux enfants, la fusion n'étant jamais retrouvée chez les adultes ?
- Quelles sont les pistes thérapeutiques potentielles envisageables ?
Étude du Fonctionnement de la Fusion ETO2-GLIS2
Pour répondre à ces questions, les chercheurs ont analysé les caractéristiques de cellules leucémiques humaines et développé un modèle murin permettant d’étudier l’expression de la fusion ETO2-GLIS2.
Dans ce modèle, les chercheurs ont montré que cette fusion est suffisante pour induire rapidement des leucémies agressives, si elle est activée dans des cellules hématopoïétiques du fœtus. En revanche, son activation dans des cellules adultes est faiblement associée au développement de leucémie. Par ailleurs, lorsque la fusion ETO2-GLIS2 est bloquée dans le modèle in-vivo, la prolifération tumorale est stoppée. Les cellules sanguines anormales peuvent à nouveau se différencier en cellules du sang normales. Ces résultats suggèrent que certaines leucémies se développent spécifiquement chez les enfants car les cellules fœtales présentent des propriétés différentes par rapport aux cellules adultes.
Implications Thérapeutiques et Perspectives d'Avenir
Les résultats de cette étude ouvrent la voie à de nouvelles stratégies thérapeutiques ciblant spécifiquement les cellules fœtales et les leucémies de l'enfant. Ils permettent également de proposer de nouveaux mécanismes à cibler dans les cellules fœtales et dans les leucémies de l’enfant afin d’améliorer les traitements chez ces patients.
Thomas Mercher souligne la nécessité de comprendre le fonctionnement précis de cette fusion : « Nous voulons maintenant comprendre le fonctionnement précis de cette fusion. Nous ne pouvons actuellement pas la cibler pour l’inhiber directement avec des molécules qui pourraient être utilisées chez les patients, nous allons donc identifier et tenter de cibler les protéines dans son entourage qui sont importantes pour son fonctionnement ».
Le Paysage des Cancers Pédiatriques en France
Il est essentiel de replacer la leucémie dans le contexte plus large des cancers pédiatriques. En France, le cancer de l’enfant (de 0 à 17 ans) est une maladie rare, avec près de 2 260 cas diagnostiqués annuellement sur la période 2014-2020, soit environ 0,6 % des cancers tous âges confondus. Les principaux types observés chez l’enfant entre 0 et 17 ans sont les leucémies (26 % des cas), les tumeurs du système nerveux central (25 %) et les lymphomes (15 %). Chez l’adolescent de 15-17 ans, environ 440 nouveaux cas de cancers ont été diagnostiqués annuellement entre 2014 et 2020. Les principales localisations pour cette tranche d’âge sont les lymphomes (29 % des cas, dont 77 % de maladies de Hodgkin), les tumeurs du système nerveux central (17 %) et les leucémies (15 %).
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Types de Cancers Pédiatriques
Outre les leucémies et les lymphomes, d'autres types de cancers peuvent survenir chez l'enfant :
- Tumeurs cérébrales: Elles représentent 20% de l’ensemble des cancers de l’enfant.
- Ostéosarcomes: La plus fréquente des tumeurs malignes primitives de l’os.
- Sarcome d'Ewing: Se développe essentiellement dans les os du bassin, les côtes, les fémurs, les péronés et les tibias.
- Neuroblastome: La tumeur maligne solide extra-cérébrale la plus fréquente du jeune enfant.
- Rhabdomyosarcomes: Le plus fréquent des cancers des tissus mous chez les enfants.
- Néphroblastome (tumeur de Wilms): Une tumeur maligne du rein, spécifique de la petite enfance.
- Rétinoblastome: Tumeur cancéreuse de l’œil.
Amélioration de la Survie et Désescalade Thérapeutique
Sur la période 2000-2016, le taux de survie globale des enfants entre 0 et 15 ans atteints d’un cancer est estimé à 92 % un an après le diagnostic. À l’échéance de cinq ans, sur cette même période, la survie après un cancer est passée de 81 % à 85 %. entre 2000-2004 et 2010-2016. Cette évolution positive est observée pour la plupart des types de cancer, notamment les leucémies (83 % à 87 %) et les tumeurs cérébrales (71 % à 76 %).
Les avancées de ces dernières années ont porté surtout sur la désescalade thérapeutique dans les tumeurs de bon pronostic pour limiter les effets secondaires des traitements. Ceci a été possible pour le traitement du néphroblastome, de certains lymphomes et leucémies ou les doses cumulatives de chimiothérapie ont pu être réduites et ainsi diminuer les effets secondaires à long terme.
Immunothérapie et Thérapies Ciblées
Une nouvelle classe d’immunothérapie appelée CAR-T Cells se développe actuellement très rapidement. Le principe est d’utiliser les propres lymphocytes T du patient, génétiquement modifiés pour exprimer à leur surface un récepteur dit chimérique (CAR) ciblant le CD19, marqueur présent sur la majorité des cellules leucémiques B. Cette technique va potentiellement révolutionner la prise en charge des LAL B en rechute ou réfractaires.
Des anticorps monoclonaux sont dirigés contre des antigènes tumoraux spécifiques des cellules cancéreuses : CD19, CD22 pour les LAL et CD33 ou CD123 pour les LAM, CD38 dans les deux types de leucémies. Ces anticorps sont « nus » ou couplés à une chimiothérapie ou une toxine. Les anticorps bispécifiques reconnaissent simultanément deux cibles différentes. Un bras sert de tête « chercheuse » de la cellule leucémique et l’autre se lie à un lymphocyte T, ce qui provoque son activation et la mort de la cellule leucémique. C’est le cas du blinatumomab (anti-CD19 et anti-CD3) pour les LAL-B.
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Recherche Clinique et Essais Thérapeutiques
La cancérologie pédiatrique est particulière par l’étroite imbrication du soin et de la recherche. De plus, en cas d’échec du traitement standard, il peut être proposé à l’enfant et sa famille de participer directement à un essai de développement d’un nouveau médicament (après une phase de tests effectués chez l’adulte).
Amélioration de la Qualité de Vie et Soins de Support
La prise en charge des douleurs, des troubles alimentaires, des problèmes sociaux et psychologiques associés à la maladie et aux traitements est également l’objet de recherches. Celles-ci visent au développement de ce que l’on nomme les « soins de support ». Ces soins prennent de plus en plus d’importance dans la prise en charge des cancers pédiatriques car améliorer la qualité de vie des enfants pendant les traitements est aussi une manière de les aider à lutter contre la maladie.
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