L'appareil génital se met en place lors du développement embryonnaire, un processus complexe orchestré par des gènes et des hormones, en lien avec les chromosomes sexuels. Initialement, ce développement est commun aux deux sexes. Cet article explore en détail le rôle crucial du canal de Müller dans ce processus, de sa formation précoce à sa différenciation en structures spécifiques chez la femme.
Détermination du Sexe et Rôle des Chromosomes Sexuels
Les cellules humaines contiennent 23 paires de chromosomes, supportant les gènes. La 23e paire, les chromosomes sexuels, diffère selon le sexe : XX chez les femmes et XY chez les hommes. La présence ou l'absence du chromosome Y joue un rôle déterminant dans la différenciation sexuelle.
Anomalies Chromosomiques Sexuelles
Bien que rares, des anomalies dans le nombre de chromosomes sexuels peuvent survenir. Par exemple :
- X0 : Absence d’un chromosome X.
- Y0 : Absence du chromosome Y (létal).
- XXY : Syndrome de Klinefelter (environ 1 naissance sur 700).
- XXYY, XXXY, XXXXY ou XXX/XY : Présence de chromosomes surnuméraires.
- XXX : Présence d’un chromosome X surnuméraire (fréquence de 1/500 naissances).
Ces observations suggèrent que le sexe phénotypique est plus lié à la présence ou l'absence du chromosome Y qu'au nombre de chromosomes X.
Le Gène SRY et la Détermination du Sexe Gonadique
Le chromosome Y possède un rôle fondamental dans la détermination du sexe chez l'espèce humaine. Ce phénomène s'explique par des mutations ou translocations. Les chromosomes X et Y présentent des régions homologues aux extrémités de leurs bras, les régions pseudo-autosomiques PAR 1 et PAR 2. Les inversions sexuelles proviendraient d'une translocation d'un facteur au niveau de la région PAR 1.
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Le facteur déterminant du testicule (TDF) est en réalité un gène unique appelé SRY (Sex-determining Region of Y chromosome). Ce gène s’exprime lors du développement sexuel des gonades chez l’homme. En cas de translocation, il serait absent sur le chromosome Y et présent sur le chromosome X. La détermination du sexe gonadique dépend donc de la présence du gène SRY. Chez les individus de sexe masculin, la protéine issue de l’expression du gène SRY agirait en déclenchant une cascade d’autres gènes.
La protéine SRY, composée de 204 acides aminés, se fixe sur l'ADN, induisant une courbure qui faciliterait l'interaction des facteurs de transcription contrôlant la différenciation des gonades. Une partie du gène SRY présente une forte homologie entre différentes espèces, correspondant à la séquence de la boîte HMG.
Développement des Gonades : Stade Indifférencié et Différenciation
Bien que le sexe de l'embryon soit déterminé dès la fécondation, la gonade embryonnaire des mammifères passe par un stade indifférencié, sans caractères mâles ni femelles. Au début de l’organogenèse, une crête génitale se forme et est colonisée par les cellules germinales.
Formation des Crêtes Génitales
Le mésoderme intermédiaire se forme entre les somites et le mésoderme latéral. Les cellules germinales migrent vers la crête génitale, provenant du mésoderme extra-embryonnaire chez les mammifères. L'ébauche de la gonade peut ensuite se développer en ovaire ou en testicule, selon ses déterminants génétiques.
L’épithélium de la crête génitale se développe dans le tissu conjonctif, formant des cordons sexuels primitifs entourés de cellules germinales. Chez les fœtus XY, ces cordons se différencient en cordons testiculaires contenant les cellules germinales (futurs spermatozoïdes) et en cordons du rete testis. Chez les fœtus XX, les cordons sexuels primitifs dégénèrent. L’épithélium de surface produit de nouveaux cordons qui restent en contact avec la surface corticale de la crête, formant des amas cellulaires composés de cellules somatiques (future granulosa) entourant une cellule germinale (futurs ovocytes). Les cellules des thèques se différencient autour de chaque ensemble pour former les follicules, qui secrètent des hormones stéroïdes.
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Chronologie du Développement des Gonades
- 4 semaines de développement: La crête génitale est visible et contient les cellules germinales.
- 6 semaines de développement: Le canal de Müller apparaît dans la crête mésonéphrotique.
- 8 semaines de développement (fœtus XY): Les cordons sexuels se développent et forment un réseau relié au niveau interne par les cordons du rete testis. L’extrémité des cordons se détache de l’épithélium de la crête génitale et sont séparés par une matrice extracellulaire, l’albuginée.
- 16 semaines de développement (fœtus XY): Les cordons sexuels ou testiculaires contenant des cellules germinales se développent, augmentant la taille du testicule. Le réseau formé par les cordons testiculaires et les cordons du rete testis est relié au canal déférent par des restes de tubes mésonéphrotiques (canaux efférents).
- 8 semaines de développement (fœtus XX): Les cordons sexuels primitifs dégénèrent et seul l’épithélium de surface persiste, produisant des cordons corticaux.
- 20 semaines de développement (fœtus XX): La folliculogenèse démarre.
Sur une coupe de testicule fœtal humain de 5 mois 1/2, on observe l’albuginée contenant des vaisseaux sanguins en développement, ainsi que les tubes séminifères en formation. Entre ces tubes, de nombreuses cellules de Leydig sont visibles à partir de la 14eme semaine de développement.
Rôle des Hormones dans la Différenciation Sexuelle
Les gonades en développement sécrètent des hormones qui orientent le développement de l’appareil génital vers un phénotype mâle. Les canaux de Wolff constituent le spermiducte chez le mâle des vertébrés et sont en relation avec le mésonéphros.
Développement des Canaux de Müller et de Wolff
Les canaux de Müller se développent en parallèle aux canaux de Wolff par une invagination de l’épithélium au niveau du pronéphros. Chez les femelles, ils deviennent les oviductes et débouchent dans l’utérus. L’étude d’inversions sexuelles a mis en évidence le rôle fondamental du gène SRY dans le déterminisme sexuel.
Expression du Gène SRY et Différenciation des Cellules de Sertoli
L’expression du gène SRY est brève et spécifique aux cellules somatiques des crêtes génitales mâles. La séquence de fixation à l’ADN de SRY a été identifiée dans la région promotrice du gène SOX9, responsable de la différenciation des cellules de Sertoli. L’expression de plusieurs gènes permet le développement des crêtes génitales en gonades indifférenciées.
Le gène SRY ne s’exprime que dans les crêtes génitales, au niveau des cellules de soutien. Ces cellules se différencient alors en cellules de Sertoli, dans les cordons testiculaires. D’autres cellules sont induites par ces cellules de Sertoli pour former les cellules de Leydig dans le mésenchyme. En l’absence de SRY, les cellules de soutien se différencient en cellules folliculeuses, entourant les cellules germinales. La différenciation ovarienne est permise par le gène DAX1 et le déterminant génique sexuel Wnt4a.
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Influence de la Testostérone et du Canal de Müller
L’absence de testostérone induit la disparition du canal de Wolff. Le canal de Müller se maintient et se différencie en un utérus.
Importance des Cellules Somatiques et Germinales
Les cellules somatiques meurent et leurs mutations ne sont pas transmises à la descendance. En revanche, certaines cellules germinales contribuent à la génération suivante et leurs mutations sont transmises. Les cellules germinales sont spécifiées très tôt dans le développement embryonnaire, avant la formation des gonades. Elles ne participent pas aux feuillets embryonnaires (ectoderme/mésoderme/endoderme).
Déterminisme Sexuel : Gènes et Environnement
Le développement des organes génitaux est largement déterminé par les gènes, mais l’environnement peut jouer un rôle. Chez les mammifères, les organes génitaux sont déterminés par les chromosomes sexuels (XX = femelle; XY = mâle) et la présence du chromosome Y est déterminante. Chez les oiseaux, le sexe est déterminé par la quantité produite de DMRT1. Chez la drosophile, c’est le nombre de chromosomes X qui compte. Dans certains cas, le sexe peut être déterminé par l’environnement, comme la température chez les tortues.
Développement des Crêtes Génitales : Origine et Différenciation
Les crêtes génitales sont une structure mésodermique à partir de laquelle les gonades se développent. Les précurseurs des cellules qui peuplent les crêtes génitales dérivent de cellules multipotentes qui peuvent donner soit les gonades, soit les cellules de la corticosurrénale.
Développement Embryonnaire du Testicule chez la Souris
- E8,75-E9,5: Les cellules germinales migrent vers la crête génitale en développement.
- E10,5: SRY active l’expression de Sox9, entraînant la détermination des cellules de Sertoli.
- E12,5: Les cellules de Sertoli en prolifération commencent à se compartimenter pour former des cordons testiculaires.
- E15,5: La majorité des cellules testiculaires se sont différenciées.
Les cellules de Sertoli et les cellules myoïdes péritubulaires sécrètent des protéines de la matrice extracellulaire pour former la lame basale, qui entoure les cordons testiculaires et maintient leur structure. Les cordons testiculaires sont composés de cellules germinales en quiescence entourées de cellules de Sertoli, avec une couche externe de cellules myoïdes péritubulaires et de matrice extracellulaire. L’espace interstitiel comprend des cellules de Leydig fœtales stéroïdogènes, du mésenchyme et une vascularisation sanguine importante.
Rôle de SRY et SOX9
La détermination des cellules de Sertoli dépend du gène SRY, qui code un facteur de transcription qui active l’expression de Sox9. La suppression de l’enhancer Enh13 sur lequel se fixe SRY et qui contrôle l’expression de Sox9 conduit à une inversion complète du sexe chez une souris XY.
SRY maintient l’expression de Dmrt1, qui était jusque là exprimé dans la gonade bipotentielle et dont l’expression s’éteint dans les ovaires en absence de SRY. Dmrt1 réprime l’expression de Foxl2, qui dirige le développement des ovaires. SRY provoque la production de prostaglandine D2, nécessaire pour qu’un nombre suffisant de cellules soit déterminé en cellules de Sertoli. Ces cellules prolifèrent abondamment, faisant quadrupler de volume la gonade jusqu’à E13,5. Les cellules de Sertoli s’aggrègent ensuite pour former les cordons séminifères.
Développement des Canaux Génitaux : Wolff et Müller
En dehors des gonades, se développent les canaux nécessaires au fonctionnement de l’appareil génital. Le canal de Wolff est initialement le canal du mésonéphros qui constitue le rein embryonnaire. Ce rein disparaît à la fin du 2ème mois du développement embryonnaire chez l’Homme, ne laissant qu’une partie du canal de Wolff qui donne naissance à l’épididyme, aux canaux déférents et aux vésicules séminales sous l’influence de la testostérone produite par les cellules de Leydig dans les testicules.
Expériences de Jost et Rôle des Hormones
Les expériences de Jost ont démontré que l'ablation des gonades chez un fœtus de lapin entraîne la régression des canaux de Wolff et le maintien des canaux de Müller, quel que soit le sexe chromosomique. La greffe d'un testicule à un fœtus femelle provoque la régression des canaux de Müller et le maintien des canaux de Wolff. L'ajout de testostérone permet le maintien des canaux de Wolff, mais n'est pas responsable de la régression des canaux de Müller.
Chez le mâle, le canal de Müller régresse sous l’action de l’hormone anti-Müllerienne (AMH) produite par les cellules de Sertoli. L’AMH est une protéine de la famille des ligands TGFβ qui se fixent sur des récepteurs sérine/thréonine kinases.
Migration Testiculaire
La migration des testicules de l’abdomen vers le scrotum se fait entre le 7ème et le 8ème mois de grossesse. L’absence de descente testiculaire, appelée cryptorchidie, provoque une stérilité car la spermatogenèse ne peut se faire à la température du corps, mais à une température inférieure.
Développement Ovarien et Voie Wnt/β-caténine
À partir de la gonade bipotentielle, les ovaires se développent avec un programme génétique précis chez les embryons sans chromosome Y. Les cordons de cellules en formation au centre de la gonade dégénèrent et ce sont des cordons de cellules à la périphérie qui se développent, donnant les cellules folliculaires. Les cellules les plus proches des ovocytes deviennent les cellules de la granulosa tandis que les cellules les plus éloignées deviennent les cellules de la thèque.
Ces processus de développement dépendent de l’expression de Wnt4 et la R-spondine qui accentue son effet. Ensemble, ils activent fortement la voie canonique Wnt/β-caténine. Cette voie aboutit à l’inhibition de l’expression de Sox9 qui ne peut plus agir pour faire produire des testicules. Une production insuffisante de WNT4 peut aboutir au développement de testicules à la place des ovaires chez un fœtus XX (syndrome SERKAL). À l’inverse, une quantité trop forte de la voie de signalisation canonique Wnt/β-caténine peut aboutir à un développement d’ovaires chez des patients XY.
Rôle de Foxl2 et des Œstrogènes
En parallèle de la voie Wnt/β-caténine, le gène Foxl2 codant un facteur de transcription à boîte Forkhead voit son expression activée dans les ovaires et il est essentiel pour la mise en place de l’organisation des cellules folliculaires autour des ovocytes. Foxl4 est donc un facteur essentiel au maintien de l’identité féminine des structures ovariennes car il empêche leur transdifférenciation en structures masculines.
La répression qu’exerce Foxl2 sur l’expression de Sox9 se fait de manière conjointe avec le récepteur alpha aux œstrogènes ESR1. Foxl2 a aussi d’autres actions qui potentialisent les œstrogènes. Il augmente la transcription d’un gène codant une enzyme impliquée dans la synthèse des œstrogènes, l’aromatase Cyp19a1.
Différenciation des Canaux de Müller chez la Femme
Les canaux de Müller sont maintenus car, en absence de cellules de Sertoli, il n’y a pas de production d’hormone anti-müllerienne. Sous l’action des œstrogènes, les canaux de Müller donnent les oviductes, l’utérus et la partie haute du vagin. Les canaux de Wolff, qui ont besoin de recevoir de la testostérone pour survivre, meurent par apoptose.
Alors que pour le développement des ovaires, la voie Wnt/β-caténine est cruciale, elle est en revanche inhibée lors du développement des autres organes génitaux femelles. Dickkopf, un inhibiteur de la voie Wnt est exprimé dans le tubercule génital qui finit par donner le clitoris et les grandes lèvres sous l’influence des œstrogènes.
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