Avec l'évolution des recommandations de santé publique, la vaccination pendant la grossesse est devenue un sujet d'intérêt croissant. L'objectif principal est de protéger à la fois la mère et le nouveau-né contre diverses maladies infectieuses. Cet article se penche sur la vaccination de rappel, en particulier contre la coqueluche, pour les femmes enceintes, en tenant compte des conseils de la Haute Autorité de Santé (HAS) et des recherches disponibles.

Recommandations de la HAS et autorisations de mise sur le marché

La HAS recommande désormais la vaccination des femmes enceintes contre la coqueluche. Le vaccin DTCoqPolio, commercialisé par GSK sous le nom de Boostrixtétra, a été autorisé par l'Agence européenne des médicaments (EMA) pour une utilisation pendant la grossesse afin de protéger le futur bébé contre la coqueluche. Cette vaccination a été approuvée par l'Agence nationale de sécurité du médicament (ANSM) en novembre 2020, puis plus récemment (avril 2022) par la Haute Autorité de Santé (HAS), qui conseille un créneau compris entre 20 et 36 semaines. Son concurrent trivalent (DTPolio), Repevax, est également approuvé. Selon cette recommandation de la HAS, ces vaccins pourraient également être "administrés en même temps que la vaccination contre la grippe saisonnière et/ou le Covid-19 chez la femme enceinte".

Composition du vaccin et études

Le vaccin quadruple contient les anatoxines diphtérique et tétanique, trois souches du virus poliomyélitique inactivé et trois antigènes coquelucheux différents. Une étude cas-témoins (portant sur 660 sujets) mise en place par GSK a été réalisée dans plusieurs pays, principalement européens, afin de mettre en évidence le transfert des anticorps maternels chez le nouveau-né après une vaccination par Boostrixtetra au troisième trimestre de la grossesse. Cette diminution ultérieure des anticorps chez le nourrisson est retrouvée dans une étude multicentrique cas-témoins portant sur 261 enfants dont la mère avait reçu une vaccination DTCoqPolio au troisième trimestre de la grossesse.

Une méta-analyse ayant sélectionné quinze articles dont deux études cas-témoins (correspondant à plus de 200 000 couples mères-enfants) s'est concentrée sur l'efficacité de la vaccination anticoquelucheuse durant la grossesse. Cette publication conclut à un manque global de données robustes pouvant mettre en lien le taux élevé d'anticorps chez le nouveau-né avec la réduction de la fréquence de la coqueluche et de ses complications. Il est également retrouvé, comme dans la publication précédente, des taux d'anticorps diminués à partir de l'âge de 5 mois.

Sécurité et effets indésirables

L'article de K.P. conclut que tout va bien quant à cette question des effets indésirables relevés durant la grossesse et chez le nouveau-né : « Aucun des événements indésirables graves signalés tout au long de l'étude n'a été considéré comme lié à la vaccination maternelle par le Tdap ». Les écrits qui suivent émettent cependant quelques réserves : « Des données d'études cliniques prospectives chez l'homme sur l'utilisation de Boostrixtétra pendant le premier et le deuxième trimestre de grossesse ne sont pas disponibles. Cependant, comme avec d'autres vaccins inactivés, il n'est pas attendu que la vaccination avec Boostrixtetra soit délétère pour le fœtus quel que soit le trimestre de la grossesse. On peut rester perplexe devant cette assertion prédictive très peu scientifique qui prétend que le vaccin Boostrixtetra ne saurait déclencher un effet indésirable « pour le fœtus quel que soit le trimestre de la grossesse… comme avec d'autres vaccins inactivés… ».

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Une méta-analyse de vingt-deux articles publiés entre 2010 et 2019 a pu regrouper les données d'environ 1,4 million de couples femmes-enfants concernant la sécurité du vaccin contre la coqueluche réalisée durant la grossesse. Il a été découvert, dans trois études, un risque plus élevé de chorioamniotite chez les mères vaccinées par rapport aux non vaccinées. Ceci n'a par ailleurs pas révélé pour cela de taux supérieurs de prématurité ni de séjours en néonatologie excessifs ni de séquelles spécifiques chez l'enfant à naître. Il est cependant relevé globalement l'existence de biais sérieux dans l'estimation de la sécurité de cette immunisation anténatale.

Aluminium et troubles neurodéveloppementaux

Il faut rappeler au préalable que le vaccin Boostrixtetra contient deux adjuvants aluminites, qui sont l'hydroxyde d'aluminium hydraté [Al (OH)3] avec 0,3 mg Al3+ ainsi que du phosphate d'aluminium [AlPO4] à la dose de 0,2 mg Al3+. Quand on sait que l'exposition à l'aluminium chez la souris gestante déclenche la survenue de troubles neurodéveloppementaux dans sa descendance, ceci ne rassure pas vraiment. La toxicité de l'aluminium chez le prématuré et le nourrisson qui reçoit une alimentation parentérale excessive est reconnue.

Il existe, depuis une vingtaine d'années, une augmentation régulière et constante de ce que l'on qualifie globalement de troubles neurodéveloppementaux (TND) : troubles du spectre autistique (TSA), troubles de l'attention avec ou sans hyperactivité, troubles du langage, troubles des apprentissages, déficiences intellectuelles… Les données épidémiologiques concernant la prévalence des TSA ne font que croître au fil des ans. Elle est estimée en 2018 à 22,7 ‰ (1 enfant/44) aux Etats-Unis et à 12,2 ‰ en Europe. Or aucune publication destinée à évaluer la sécurité de cette vaccination contre la coqueluche d'une mère et de son enfant « in utero » ne parle de rechercher les effets indésirables potentiels sur le moyen et le long terme.

Injecter chez une femme en gestation d'un fœtus de 30 semaines (qui pèse en moyenne 1 500 g), une dose de 0,5 mg d'aluminium d'un vaccin destiné à l'adulte est un risque qui n'est pas ou mal évalué. Par ailleurs, la stimulation immunitaire déclenchée par l'injection des huit valences vaccinales composant ce vaccin DTCoqPolio ne s'arrête pas à la barrière placentaire. Elle impacte forcément plus ou moins un fœtus immature dont on ne sait pas quelle réaction risque de se mettre en route alors qu'il existe des interactions immunitaires fœto-maternelles. Il est constaté par exemple que l'apparition d'une réponse inflammatoire intra-utérine chez la souris entraîne des troubles des apprentissages dans sa progéniture. Sur un terrain génétiquement prédisposé, il peut apparaître des troubles du comportement chez la progéniture de femelles macaques, après l'injection d'un agent biologique ou d'un simulateur d'infection.

Vaccins polyvalents et alternatives

Personne ne s'étonne que l'on est obligé par l'industrie pharmaceutique d'injecter un vaccin quadrivalent (Boostrixtetra ou Repevax) chez une femme enceinte, alors que l'on recherche une protection contre une seule infection, la coqueluche. Quel est l'intérêt d'imposer une vaccination anticoquelucheuse avec en prime ceux contre diphtérie, tétanos et poliomyélite, vaccins qui seront de toute façon réalisés quelque mois après la naissance ? L'explication est simple, les laboratoires préfèrent imposer un vaccin polyvalent qui existe depuis plus d'une quinzaine d'années plutôt que de réaliser un vaccin contre la seule coqueluche qui n'est plus commercialisé. Pourtant, ce type de vaccin a été utilisé en France tel l'ancien Vaxicoq (Mérieux).

Mais ces recommandations vaccinales ne s'arrêtent pas là, car qui peut le plus, peut le moins : selon la HAS, les mères devraient être vaccinées à chaque grossesse. Le RCP du vaccin Boostrixtetra recommande une injection chez la femme enceinte, soit au deuxième, soit au troisième trimestre de la grossesse, comme si la fragilité et la maturité du fœtus étaient identiques tout au long de la gestation.

Importance de l'entourage et réactions immunitaires

Les recommandations formulées jusqu'à présent pour la prévention de la coqueluche chez le nourrisson dès ses premières semaines de vie semblent suffisantes si elles étaient bien expliquées aux parents avant tout projet de grossesse. La contamination de la coqueluche est en effet quasiment toujours liée à l'entourage proche de l'enfant et la plupart du temps liée aux parents eux-mêmes. Cette vaccination quadrivalente réalisée « in utero » est donc très contestable au vu des inconnues qui existent quant à sa sécurité. Elle est susceptible de mobiliser des réactions immunitaires materno-fœtales délétères, qui sont possiblement sources de séquelles à moyen terme sous forme de troubles neurodéveloppementaux dont on observe que leur prévalence augmente au fil des ans.

Autres vaccins recommandés pendant la grossesse

Sandrine Brame, sage-femme, nous parle de la grossesse et des vaccins auxquels la future mère et son entourage doivent penser. La vaccination permet de protéger la femme enceinte et l’enfant à naître de maladies potentiellement graves comme la coqueluche, la grippe, la rougeole, la rubéole, ou encore la varicelle.

Avant la grossesse :

Coqueluche : Un rappel vaccinal contre la coqueluche est recommandé pour tous les adultes de 25 ans (avec rattrapage jusqu’à 39 ans).
Rubéole : La vaccination contre la rubéole est particulièrement recommandée pour les jeunes femmes ayant un projet de grossesse, non vaccinées et nées avant 1980. La vaccination consiste en une dose de vaccin rougeole-oreillons-rubéole. La vaccination n’est pas nécessaire si une analyse de sang montre la présence d’anticorps contre la rubéole.

Pendant la grossesse :

Grippe saisonnière : Cette vaccination est recommandée chez la femme enceinte, quel que soit le trimestre de grossesse.
COVID-19 : cette vaccination est recommandée dès le premier trimestre de la grossesse.
Coqueluche : cette vaccination est recommandée à partir du 2e trimestre et de préférence entre les semaines d’aménorrhées 20 et 36. La vaccination contre la coqueluche doit être effectuée à chaque grossesse et peut être réalisée avec un vaccin tétravalent (dTcaP). Une femme ayant reçu un vaccin contre la coqueluche avant sa grossesse doit également être vaccinée pendant la grossesse afin de s'assurer que suffisamment d'anticorps soient transférés au fœtus pour le protéger dès sa naissance.
Bronchiolites / Infections à VRS : L'ensemble des femmes enceintes entre 32 et 36 semaines d’aménorrhées (entre septembre et janvier) peuvent se faire vacciner.

Après la grossesse :

Coqueluche : En l’absence de vaccination de la mère pendant la grossesse, cette vaccination est également recommandée pour les personnes non à jour dans leurs vaccinations et susceptibles d’être en contact étroit avec le nourrisson durant ses six premiers mois de vie (père, fratrie ….).
Rubéole : Si une prise de sang chez une femme enceinte, quel que soit son âge, montre l’absence d’anticorps contre la rubéole, et si la femme n’a pas été vaccinée avant la grossesse, elle doit être vaccinée immédiatement après l’accouchement.

Boostrixtetra : Informations complémentaires

Indications Thérapeutiques

BOOSTRIXTETRA est un vaccin à teneur réduite en antigène diphtérique, tétanique et coquelucheux, en combinaison avec les antigènes poliomyélitiques. BOOSTRIXTETRA peut aussi être administré chez les adolescents et les adultes avec un statut vaccinal inconnu ou ayant reçu une vaccination incomplète contre la diphtérie, le tétanos et la coqueluche dans le cadre d’un calendrier de vaccination contre la diphtérie, le tétanos, la coqueluche et la poliomyélite. BOOSTRIXTETRA peut être utilisé chez des sujets présentant des blessures à risque tétanigène qui avaient préalablement reçu une primovaccination par un vaccin tétanique et pour qui, un rappel contre la diphtérie, la coqueluche et la poliomyélite est indiqué.

Contre-indications

Hypersensibilité aux substances actives ou à l’un des excipients mentionnés en rubrique 6.1 ou à la néomycine, à la polymyxine ou au formaldéhyde. Comme pour les autres vaccins, la vaccination par BOOSTRIXTETRA doit être différée chez les sujets souffrant d’infections fébriles sévères aiguës.

· Convulsions, avec ou sans fièvre, survenant dans les 3 jours après la vaccination.

Comme pour toute vaccination, le rapport bénéfice risque de réaliser une vaccination par BOOSTRIXTETRA ou de la reporter, chez un enfant souffrant d’une maladie neurologique sévère qu’elle soit nouvelle ou évolutive doit être évalué avec attention. BOOSTRIXTETRA doit être administré avec précaution chez des sujets présentant une thrombocytopénie (voir rubrique 4.3) ou un trouble de la coagulation en raison du risque de saignement qui peut survenir lors d’une administration intramusculaire. Sous réserve de la conformité aux recommandations officielles, le vaccin peut être administré à ces sujets par voie sous-cutanée. L'infection par le Virus de l’Immunodéficience Humaine (VIH) n'est pas considérée comme une contre-indication. La réponse immunitaire attendue risque de ne pas être obtenue après vaccination chez des patients immunodéprimés. Une syncope (évanouissement) peut survenir après toute vaccination, voire même avant, en particulier chez les adolescents, comme réaction psychogène à l’injection avec une aiguille. Ceci peut s’accompagner de plusieurs signes neurologiques comme un trouble transitoire de la vision, des paresthésies et des mouvements tonico-cloniques des membres durant la phase de récupération. BOOSTRIXTETRA contient de l'acide para-aminobenzoïque. Ce médicament contient 0,0298 microgramme de phénylalanine dans chaque dose.

Interactions médicamenteuses

Boostrixtetra peut être administré simultanément aux vaccins monovalents ou combinés suivants : rougeole, oreillons, rubéole, varicelle (ROR/V) et au vaccin Papillomavirus Humain (HPV) sans interférence cliniquement significative sur la réponse immunitaire de chacun des vaccins quelle que soit la valence (voir rubrique 4.8). L’administration simultanée de BOOSTRIXTETRA avec d’autres vaccins ou avec des immunoglobulines n’a pas été spécifiquement étudiée. Comme pour tout vaccin, les sujets recevant un traitement immunosuppresseur peuvent ne pas avoir une réponse immunitaire satisfaisante.

Grossesse et allaitement

Les données de sécurité provenant d’une étude clinique contrôlée et randomisée (341 participantes) et d’une étude observationnelle prospective (793 participantes) dans laquelle Boostrix (composants diphtérique-tétanique-coquelucheux de BOOSTRIXTETRA) a été administré à des femmes enceintes au cours du troisième trimestre de grossesse, n’ont pas montré d’évènements indésirables liés au vaccin sur la gestation ou la santé du fœtus/nouveau-né. Comme avec d’autres vaccins inactivés, il n’est pas attendu que la vaccination avec BOOSTRIXTETRA soit délétère pour le fœtus quel que soit le trimestre de la grossesse. L’effet de l’administration de BOOSTRIXTETRA pendant l’allaitement n’a pas été évalué. Néanmoins, comme BOOSTRIXTETRA contient des anatoxines et des antigènes inactivés, aucun risque pour l’enfant allaité ne devrait être attendu. Aucune donnée d’études cliniques prospectives chez l’homme n’est disponible. Les études conduites chez l’animal n’ont pas mis en évidence d’effet délétère direct ou indirect sur la fertilité des femelles (voir rubrique 5.3).

Effets indésirables

Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés dans les deux groupes après l’administration de BOOSTRIXTETRA ont été des réactions au site d’injection (douleur, rougeur et gonflement) chez 31,3 % à 82,3 % de l’ensemble des sujets. BOOSTRIXTETRA a été coadministré à des vaccins ROR/V dans 2 études cliniques chez 406 enfants âgés de 3 à 6 ans. Dans ces études, une infection des voies respiratoires supérieures et une éruption cutanée ont été fréquemment rapportées. Une fièvre, une irritabilité, une fatigue, une perte d’appétit et des troubles gastro-intestinaux (incluant diarrhée et vomissements) ont été rapportés plus fréquemment (très fréquent) en comparaison au tableau 1 alors que les autres effets indésirables sont survenus à la même fréquence ou à une fréquence moins importante. Suite à l’administration de vaccins contenant l’anatoxine tétanique, de très rares cas d’effets indésirables au niveau du système nerveux central et périphérique, incluant des paralysies ascendantes voire des paralysies respiratoires (e.g. syndrome de Guillain-Barré) ont été rapportés. La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament.

Propriétés pharmacodynamiques

Pour les sujets initialement séronégatifs, des concentrations en anticorps au moins quatre fois supérieures au seuil de séropositivité (concentration après vaccination ³ 20 U. Pour les sujets initialement séropositifs avec une concentration avant rappel ³ 5 U. EL /ml et < 20 U. Pour les sujets initialement séropositifs avec une concentration avant rappel ³ 20 U. ³ 5 U. L'immunogénicité de BOOSTRIXTETRA, administré 5 ans après une première dose de rappel de BOOSTRIXTETRA à l’âge de 4 à 8 ans, a été évaluée. Un mois après la vaccination, plus de 99% des sujets étaient séropositifs contre la coqueluche et séroprotégés contre la diphtérie, le tétanos et les trois types de poliovirus. Chez les adultes, une dose de BOOSTRIXTETRA administrée 10 ans après la dose précédente, induit une réponse immunitaire protectrice chez plus de 96,8% des sujets (pour l’antigène diphtérique) et chez 100% des sujets (pour les antigènes tétanique et poliomyélitique). La réponse après la dose de rappel pour les antigènes coquelucheux était comprise entre 74,2 et 98,4%. Après administration d’une dose de Boostrix (composants diphtérique-tétanique-coquelucheux de BOOSTRIXTETRA) à 83 adolescents âgés de 11 à 18 ans, sans antécédent de vaccination contre la coqueluche et sans vaccination contre la diphtérie et le tétanos dans les 5 dernières années, tous les sujets étaient séroprotégés contre le tétanos et la diphtérie. Le niveau de séroprotection après une dose se situait entre 87% et 100% pour les différents antigènes de la coqueluche. Après administration d'une dose de BOOSTRIXTETRA à 140 adultes âgés de 40 ans ou plus (y compris ceux n’ayant jamais été vaccinés ou ceux ayant un statut vaccinal inconnu) et qui n’avaient reçu aucun vaccin contenant de valence diphtérique et tétanique au cours des 20 dernières années, plus de 96,4% des adultes étaient séropositifs pour les trois antigènes de la coqueluche et, 77,7% et 95,7 % étaient séroprotégés respectivement contre la diphtérie et le tétanos. La sécurité et l'immunogénicité de Boostrix ont été évaluées dans une étude de méta-analyse descriptive combinant les données de 222 sujets ≥ 18 ans vaccinés avec Boostrix alors qu'ils étaient traités pour une maladie obstructive des voies respiratoires telle que l'asthme ou une bronchopneumopathie chronique obstructive (BPCO). Un mois après la vaccination par Boostrix, les réponses immunitaires contre les antigènes diphtériques et tétaniques en termes de taux de séroprotection (≥ 0,1 UI/mL) étaient respectivement de 89,0 % et 97,2 %, et contre la coqueluche en termes de réponses après rappel, étaient respectivement de 78,3 %, 96,1 % et 92,2 % contre l'anatoxine coquelucheuse [PT], l'hémagglutinine filamenteuse [FHA] et la pertactine [PRN]. Les antigènes coquelucheux contenus dans BOOSTRIXTETRA font partie intégrante des vaccins combinés pédiatriques coquelucheux acellulaires (Infanrix), pour lesquels l’efficacité après primovaccination a été démontrée dans une étude d’efficacité en milieu familial. Les titres en anticorps contre les trois composants coquelucheux suivant la vaccination par BOOSTRIXTETRA sont au moins aussi élevés ou plus élevés que ceux observés dans l’étude d’efficacité en milieu familial. Dans une étude randomisée, croisée et contrôlée par placebo, des concentrations plus élevées en anticorps anticoquelucheux ont été mises en évidence lors de l'accouchement dans le sang de cordon des bébés nés de mères vaccinées entre la 27ème et la 36ème semaine de grossesse avec BOOSTRIX (groupe dTca ; N=291) par rapport au placebo (groupe contrôle ; N=292). Les concentrations moyennes géométriques en anticorps contre les antigènes de la coqueluche PT, FHA et PRN du sang de cordon étaient de 46,9, 366,1 et 301,8 UI/ml dans le groupe dTca, et de 5,5, 22,7 et 14,6 UI/ml dans le groupe contrôle. Cela correspond à des titres en anticorps qui sont 8, 16 et 21 fois plus élevés dans le sang de cordon des bébés nés de mères vaccinées que dans le sang de cordon des témoins. L'immunogénicité d'Infanrix hexa (vaccin conjugué diphtérie, tétanos, coqueluche, hépatite B, poliovirus inactivé, Haemophilus influenzae type b) chez les nourrissons et les enfants nés de mères en bonne santé vaccinées avec BOOSTRIX à 27-36 semaines de grossesse a été évaluée dans deux études cliniques. Des concentrations plus faibles en anticorps contre les antigènes de la coqueluche après la primovaccination (PT, FHA et PRN) et la vaccination de rappel (PT, FHA) ont été observées chez les nourrissons et les jeunes enfants nés de mères vaccinées avec BOOSTRIX au cours de la grossesse. L'augmentation des concentrations en anticorps anticoquelucheux avant le rappel et un mois après le rappel était similaire pour les nourrissons et les jeunes enfants nés de mères vaccinées avec BOOSTRIX ou avec un placebo, ce qui démontre une primovaccination efficace du système immunitaire. En l'absence de corrélats de protection contre la coqueluche, la pertinence clinique de ces observations reste à comprendre. L’efficacité vaccinale en vie réelle (EV) de BOOSTRIX ou BOOSTRIXTETRA a été évaluée dans trois études observationnelles au Royaume-Uni, en Espagne et en Australie.

Données de sécurité précliniques

Les données non cliniques obtenues avec Boostrixtetra n’ont pas révélé de risque particulier pour l’homme d’après les études conventionnelles de fertilité chez les femelles de rat et de lapin. Les données non cliniques obtenues avec Boostrixtetra n’ont pas révélé de risque particulier pour l’homme d’après les études conventionnelles conduites sur le développement embryonnaire ou fœtal chez le rat et le lapin ainsi que sur la parturition et la toxicité post-natale chez le rat (jusqu’à la fin de la période d’allaitement).

Informations pharmaceutiques

Après sortie du réfrigérateur, le vaccin est stable 8 heures à 21°C. Au-delà de cette période, jeter le vaccin. Ne pas congeler. Avant utilisation, le vaccin doit être à température ambiante et doit être bien agité afin d’obtenir une suspension opalescente blanche homogène. Avant administration, le vaccin doit être inspecté visuellement pour mettre en évidence toute particule étrangère et/ou altération de l’aspect physique. Ne pas tirer le piston en dehors du corps de la seringue. Si cela se produit, ne pas administrer le vaccin.

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Vaccination de rappel pendant la grossesse : Coqueluche et autres considérations