Les anomalies chromosomiques, en particulier la trisomie 21, sont une cause fréquente d'avortement spontané. Cet article explore les liens entre les anomalies chromosomiques, notamment la trisomie 21, et le risque d'avortement spontané, tout en abordant les causes, les risques et les implications de ces anomalies.
Anomalies Chromosomiques : Définition et Types
Les anomalies chromosomiques constitutionnelles constituent une cause fréquente d'anomalie du développement embryo-fœtal. Mais qu’est ce qu’une anomalie chromosomique ? Les anomalies chromosomiques les plus connues (trisomie 13, 18 et 21) font référence à la structure du caryotype avec un chromosome en plus ou en moins sur une des paires.
Deux grands types d'anomalies chromosomiques peuvent être diagnostiqués : les anomalies de nombre et les anomalies de structure.
Anomalies de Nombre des Chromosomes
Le caryotype normal comporte 23 paires de chromosomes, soit 46 chromosomes. Les anomalies de nombre, également appelées aneuploïdies, peuvent être homogènes (présentes dans toutes les cellules) ou en mosaïque (présentes dans une proportion variable de cellules). L'origine des anomalies homogènes se situe soit au moment de la méiose (pendant le processus qui aboutit à la formation des cellules reproductrices) soit lors des premières divisions mitotiques du zygote (ovule) après la fécondation. Le facteur de risque prédominant des anomalies de disjonction chromosomique méiotique est l'âge maternel élevé.
On parle de trisomie en présence d'un chromosome supplémentaire et de monosomie en cas de perte d'un des deux chromosomes d'une paire chromosomique. Les trisomies les plus fréquentes à la naissance sont les trisomies 21, 18 et 13, ainsi que la trisomie 8 en mosaïque. Les trisomies des chromosomes sexuels sont également fréquentes, touchant aussi bien l'X que l'Y (47,XXX, 47,XXY, 47,XYY). Les monosomies autosomiques sont rarement observées à la naissance, probablement car elles ne sont pas viables et entraînent un arrêt précoce de la grossesse. Concernant les chromosomes sexuels, la monosomie X est fréquente et responsable du syndrome de Turner.
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Anomalies de Structure des Chromosomes
Elles résultent de la survenue de cassures chromosomiques suivies par un ou plusieurs recollements anormaux. Par définition, les trisomies et les monosomies partielles résultent de remaniements de structure. Les anomalies de structure peuvent affecter un chromosome ou plusieurs chromosomes (par exemple, les translocations). Ces anomalies peuvent être équilibrées ou non équilibrées.
Les anomalies équilibrées n'entraînent pas de déséquilibre du matériel chromosomique et n'ont habituellement pas d'effet phénotypique, à l'exception de la situation au cours de laquelle la cassure, en interrompant un gène, entraîne une maladie génétique correspondante. Les anomalies équilibrées peuvent entraîner, lors de la méiose, la formation de gamètes déséquilibrés donnant des zygotes anormaux, ce qui se traduira par la survenue d'avortements ou par la naissance d'enfants porteurs d'anomalies congénitales.
Les anomalies non équilibrées peuvent survenir de novo (de façon accidentelle, comme des délétions ou des translocations non équilibrées de novo) ou être la conséquence d'un remaniement parental équilibré.
Trisomie 21 : Syndrome de Down
La trisomie 21, ou syndrome de Down, est une anomalie chromosomique définie par la présence d'un chromosome 21 surnuméraire (trisomie 21 complète) ou d'un fragment de chromosome 21 surnuméraire (trisomie partielle). Le dépistage et le diagnostic prénatal chromosomiques ont entraîné, dans les pays concernés, une diminution significative de l'incidence à la naissance.
Caractéristiques et Suivi Médical
Ce syndrome se caractérise par une déficience intellectuelle constante mais variable, le plus souvent légère à modérée, une hypotonie musculaire et une laxité articulaire fréquentes, ainsi que des signes morphologiques caractéristiques. Un suivi médical doit être mis en place en raison de l'existence de malformations congénitales fréquemment associées (malformations cardiaques et digestives notamment) ou de complications telles que des troubles sensoriels, une épilepsie, des leucémies, des pathologies auto-immunes et endocriniennes, ainsi qu'un vieillissement prématuré tant sensoriel que neuro-cognitif (maladie d'Alzheimer). L'espérance de vie médiane est actuellement supérieure à 50 ans.
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Diagnostic et Origine de l'Anomalie
Le caryotype permet de poser le diagnostic, d'établir l'origine de l'anomalie (accidentelle en cas de trisomie libre avec trois chromosomes indépendants, possiblement héritée d'un parent porteur d'une translocation équilibrée en cas de trisomie par translocation) et ainsi d'établir la probabilité de récidive pour les apparentés.
Prévalence de la Trisomie 21
La population de femmes qui résident et accouchent à Paris a la particularité d'être plus âgée que les femmes accouchant en France. La fréquence de la trisomie augmentant avec l'âge maternel, il n'est donc pas surprenant que la prévalence de la trisomie 21 soit plus élevée à Paris que dans les autres régions.
Signes Echographiques de la Trisomie 21
Plusieurs signes échographiques peuvent évoquer une trisomie 21 chez le fœtus, bien qu'aucun ne soit systématiquement présent ni spécifique à cette anomalie :
- Crâne : Crâne petit et rond, occiput plat entraînant une brachycéphalie (diminution du diamètre fronto-occipital du crâne avec conservation du diamètre bipariétal). In utero, le rapport "BIP/FO" est normalement égal à 0,80 ; on parle de brachycéphalie quand ce rapport est supérieur à 0,85. Chez les trisomiques 21, la brachycéphalie est liée à une réduction du volume du lobe frontal.
- Ventriculomégalie: In utero, 3 à 4 % des fœtus trisomiques présentent une ventriculomégalie modérée (carrefour ventriculaire postérieur entre 10 et 15 mm).
- Face : Hypoplasie des os propres du nez (aplatissement de la racine du nez). A l'échographie pratiquée au deuxième trimestre de la grossesse, l'absence ou l'hypoplasie (inférieur au 5e percentile, ou inférieur à 2,5 mm) des os propres du nez (chez les populations non afro-caribéennes) ont été constatées chez 62 % des fœtus trisomiques (contre 1,2 % des fœtus euploïdes).
- Abdomen : Abdomen distendu du fait de l'hypotonie généralisée ; le diastasis des muscles droits abdominaux et la hernie ombilicale sont fréquents. Ralentissement du transit digestif qui se manifeste souvent par constipation chez les individus trisomiques 21, peut se traduire in utero par la mise en évidence à l'échographie, chez certains fœtus trisomiques, d'anses intestinales hyperdenses, hyperéchogènes (échogénicité égale ou supérieure à celle de l'os iliaque) par épaississement du méconium.
- Malformations digestives majeures: Sténose ou atrésie duodénale (un tiers des sténoses duodénales surviennent chez les trisomiques 21).
- Reins: Présence de bassinets rénaux hypotoniques et trop bien vus avec un diamètre antéropostérieur se situe entre 5 et 10 mm à 22 SA.
- Membres: Les os longs des membres sont considérés courts quand leur longueur est inférieure à -2DS (-2 déviation standard) ou inférieure au 2,5e percentile.
- Coeur: Les malformations cardiaques frappent 40 % des enfants trisomiques 21. Il est possible d'observer à l'échocardiographie, la présence d'un foyer échogène intracardiaque ou un nodule intraventriculaire hyperéchogène (souvent dans le ventricule gauche) ; il s'agit d'une calcification du muscle papillaire et d'un pilier valvulaire.
Trisomie 18 : Syndrome d'Edwards
La trisomie 18 est une anomalie chromosomique due à la présence d'un chromosome 18 supplémentaire. Elle est caractérisée par un retard de croissance et des malformations viscérales touchant tous les organes, dont le cœur dans plus de 90 % des cas, les membres (pieds bots, mains et doigts repliés et fixés), le tube neural (anencéphalie, spina bifida), le tube digestif, les reins et la face (fente labio-palatine). Plus de 95 % des fœtus atteints décèdent in utero. Les enfants qui naissent présentent une hypotonie et des difficultés de succion dans les premières semaines, évoluant vers une hypertonie, avec quasi-absence de contact. Un retard psychomoteur sévère est constant.
Trisomie 13 : Syndrome de Patau
La trisomie 13 est une anomalie chromosomique due à la présence d'un chromosome 13 supplémentaire. Elle est caractérisée par l'association de malformations cérébrales (holoprosencéphalie notamment), de dysmorphie faciale avec fréquence des fentes labio-palatines, d'anomalies oculaires (microphtalmie), de malformations des mains (polydactylie), de malformations viscérales (cardiopathie) et d'un retard psychomoteur très sévère. Plus de 95 % des fœtus atteints décèdent in utero. La présentation neurologique est sévère : hypotonie, hyporéactivité avec quasi-absence de contact. La moitié des enfants décèdent le premier mois et 90 % avant 1 an de complications cardiaques, rénales ou neurologiques.
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Syndrome de Turner
Le syndrome de Turner est une affection chromosomique liée à l'absence complète (monosomie X) ou partielle d'un chromosome X. L'origine en est accidentelle, liée à une non-disjonction des chromosomes sexuels lors de la méiose avec perte d'un chromosome X. Les formes partielles ou en mosaïque peuvent avoir des conséquences plus modérées. Cette affection concerne un nouveau-né féminin sur 2500 : son incidence à la conception est beaucoup plus élevée, mais de nombreuses conceptions 45,X conduisent à une fausse-couche au premier ou deuxième trimestre.
Le diagnostic peut être évoqué en prénatal, devant la mise en évidence d'une hyperclarté nucale dans le cadre du dépistage chromosomique au premier trimestre, et surtout d'un hygroma colli voire d'un œdème généralisé plus ou moins associé à des malformations cardiaques. À la naissance, le diagnostic peut être proposé chez une petite fille présentant une petite taille, des œdèmes des mains et des pieds, ainsi que des malformations cardiaques et/ou rénales. Dans l'enfance, c'est le retard de croissance qui doit impérativement faire évoquer le diagnostic. À l'adolescence ou chez l'adulte, le diagnostic sera évoqué en cas d'impubérisme ou d'infertilité chez une femme de petite taille.
Syndrome de Klinefelter
Le syndrome de Klinefelter regroupe un ensemble d'anomalies chromosomiques caractérisées chez l'humain par la présence d'au moins un chromosome sexuel X supplémentaire. L'origine en est accidentelle, liée à une non-disjonction des chromosomes sexuels lors de la méiose. Le facteur de risque essentiel de survenue est l'âge maternel avancé. La formule chromosomique est 47,XXY. Dans 10 % à 20 % des cas, ce chromosome X supplémentaire n'est pas présent dans toutes les cellules : il s'agit d'une mosaïque chromosomique 47,XXY/46,XY dont les conséquences peuvent être plus modérées. Ce syndrome concerne un individu de sexe masculin sur 600.
Ce syndrome est responsable d'un dysfonctionnement testiculaire responsable d'un défaut pubertaire et d'une infertilité fréquente. Le développement cognitif est superposable à celui de la population générale ; des difficultés d'apprentissage légères et inconstantes (notamment retard d'acquisition du langage) sont parfois observées. Le développement physique est normalement masculin, en dehors d'un retard des signes pubertaires. Compte tenu de l'absence de malformation, le diagnostic est volontiers tardif, à l'adolescence ou à l'âge adulte. Son diagnostic en prénatal est ainsi fortuit, notamment dans le cadre du dépistage chromosomique.
Dépistage et Diagnostic Prénatal des Anomalies Chromosomiques
Le dépistage chromosomique prénatal est proposé à toutes les femmes enceintes, quel que soit leur âge et leurs antécédents. Ce dépistage est actuellement basé sur l'étude combinée de marqueurs échographiques (mesure de l'épaisseur de la nuque fœtale) et de marqueurs biologiques (dosage de plusieurs substances dans le sang maternel) au premier trimestre de grossesse.
Le diagnostic prénatal des anomalies chromosomiques est fondé sur l'analyse du caryotype fœtal. Il se fait toujours en accord avec les parents après une consultation médicale de conseil génétique. Un caryotype fœtal est proposé aux couples à risque élevé pour ces anomalies, que ce risque soit prévisible avant le début de la grossesse (antécédent familial d'anomalie chromosomique) ou imprévisible (dépistage chromosomique plaçant cette grossesse dans un groupe à risque, mise en évidence d'anomalies échographiques).
Amniocentèse
L'amniocentèse est un examen qui consiste à prélever une petite quantité de liquide amniotique dans l'utérus, par ponction à l'aide d'une fine aiguille à travers le ventre de la mère. L'examen est habituellement mené obligatoirement sous échographie. La ponction dure environ une minute et n'est pas plus douloureuse qu'une prise de sang. Même effectuée par des médecins entraînés dans des conditions de sécurité maximales, l'amniocentèse comporte un risque de fausse couche de 0,5 à 1 %, lorsque les membranes qui entourent l’enfant se fissurent.
Anomalies chromosomiques et avortement spontané
Les anomalies chromosomiques sont à l'origine d'environ 50 % des avortements spontanés survenant pendant le premier trimestre de la grossesse. Les causes d’une anomalie chromosomique sont souvent imprévisibles et résultent d’un « accident mécanique » subi par les chromosomes lors de la division cellulaire. Lorsqu’une anomalie chromosomique telle que la trisomie 21 est diagnostiquée au cours de la grossesse les parents ont le choix de poursuivre la grossesse ou d’avoir recours à une interruption médicale de grossesse.
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