Au cours de la grossesse, un état d'hypercoagulabilité physiologique se met en place, pouvant être exacerbé par des facteurs de risque génétiques et/ou acquis de thrombose. Cette situation augmente le risque de maladie thromboembolique et de thrombose dans les vaisseaux du placenta, pouvant conduire à un arrêt de grossesse. L'antithrombine III (ATIII) est une protéine essentielle du système de coagulation. Elle joue un rôle crucial dans la régulation de la cascade de coagulation, empêchant la formation de caillots sanguins indésirables. Une carence en ATIII peut augmenter le risque de thrombose, avec des conséquences potentiellement graves pendant la grossesse. Comprendre son rôle est vital pour prévenir les complications.
Définition et Fonction de l'Antithrombine III
L'antithrombine III (ATIII) est une glycoprotéine plasmatique appartenant à la superfamille des sérine protéases inhibitrices. Elle constitue un inhibiteur majeur de la coagulation, agissant principalement en inhibant les sérine protéases de la cascade de coagulation, notamment la thrombine (facteur IIa), le facteur Xa, le facteur IXa, le facteur XIa, et le facteur XIIa. Son mécanisme d'action repose sur la formation d'un complexe stable et irréversible avec ces enzymes, les neutralisant ainsi et empêchant leur action procoagulante. Cette inhibition est essentielle pour maintenir l'homéostasie et prévenir la formation de thrombi pathologiques.
L'ATIII circule dans le sang sous forme libre et active, prête à interagir avec les facteurs de coagulation activés. Sa demi-vie est d'environ 72 heures. La synthèse de l'ATIII est principalement hépatique, et son niveau plasmatique est régulé par divers facteurs, notamment l'inflammation et la présence de certaines maladies. Des mutations génétiques peuvent également affecter sa production et sa fonctionnalité.
Une activité insuffisante d'ATIII peut conduire à un état de thrombophilie, augmentant considérablement le risque de thromboses veineuses et artérielles. La mesure du taux d'ATIII est un examen biologique important pour le diagnostic des troubles de la coagulation et l'évaluation du risque thromboembolique. L'activité fonctionnelle de l'ATIII, mesurée par des tests spécifiques, est plus informative que sa simple concentration plasmatique, car elle reflète l'efficacité de l'inhibition des facteurs de coagulation. Une activité réduite peut être liée à des facteurs génétiques ou acquis, nécessitant une prise en charge appropriée pour prévenir les complications thrombotiques potentielles, notamment pendant la grossesse où le risque est accru en raison des modifications physiologiques de la coagulation.
Le lien entre un déficit en Antithrombine III et les fausses couches
Un déficit en antithrombine III (ATIII) est reconnu comme un facteur de risque de complications thromboemboliques, et il existe une association, bien que débattue dans certains aspects de sa complexité, entre un déficit en ATIII et une augmentation du risque de fausse couche. Plusieurs mécanismes peuvent expliquer ce lien.
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Un déficit en ATIII peut conduire à une hypercoagulabilité, favorisant la formation de thromboses dans les vaisseaux sanguins utéro-placentaires. Ces thromboses peuvent compromettre l'apport sanguin au fœtus, entraînant une souffrance fœtale et une interruption de la grossesse. La formation de microthrombi dans les petits vaisseaux placentaires peut perturber la nutrition et l'oxygénation du fœtus, conduisant à une croissance retardée ou à une mort fœtale in utero. De plus, l'inflammation associée à la thrombose peut également contribuer à la perte de grossesse.
Il est important de noter que le lien entre un déficit en ATIII et les fausses couches n'est pas systématique. De nombreux autres facteurs contribuent aux fausses couches, et un déficit en ATIII n'est qu'un facteur de risque parmi d'autres. L'importance de ce facteur de risque peut varier selon la sévérité du déficit en ATIII et la présence d'autres facteurs de risque thrombotiques.
Des études épidémiologiques ont montré une association entre un déficit en ATIII et un risque accru de fausses couches récidivantes, soulignant l'importance d'une évaluation approfondie des troubles de la coagulation chez les femmes ayant des antécédents de fausses couches à répétition. Cependant, il est crucial de souligner que la présence d'un déficit en ATIII ne prédit pas inévitablement une fausse couche, et d'autres investigations sont nécessaires pour établir un diagnostic précis et un plan de gestion approprié. L'interprétation des résultats doit tenir compte du contexte clinique global de la patiente et d'autres facteurs de risque potentiels.
Mécanismes physiopathologiques impliqués
Le lien entre un déficit en antithrombine III (ATIII) et les fausses couches repose sur des mécanismes physiopathologiques complexes impliquant une hypercoagulabilité. Un déficit en ATIII entraîne une diminution de l'inhibition des facteurs de coagulation, notamment la thrombine et le facteur Xa. Ceci favorise la formation de thrombi, notamment au niveau des vaisseaux utéro-placentaires.
Ces thrombi peuvent obstruer les artères spiralées, responsables de l'apport sanguin au placenta. Une ischémie placentaire consécutive compromet la nutrition et l'oxygénation du fœtus, pouvant mener à une croissance intra-utérine retardée (CIUR), une souffrance fœtale, et ultimement à une fausse couche. De plus, la thrombose peut activer le système inflammatoire, libérant des cytokines pro-inflammatoires qui peuvent également nuire au développement du placenta et à la survie de la grossesse.
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Les microthrombi, plus petits et moins facilement détectables, peuvent également perturber la circulation sanguine au sein du placenta, engendrant une hypoxie chronique et une altération du développement fœtal. Le processus inflammatoire associé à la thrombose peut également contribuer à une réponse immunitaire altérée, favorisant le rejet du fœtus.
La sévérité du déficit en ATIII influence l'importance de ces mécanismes. Un déficit modéré peut augmenter le risque de microthromboses, tandis qu'un déficit sévère peut induire des thromboses plus importantes et plus facilement détectables. L'interaction complexe entre l'hypercoagulabilité, l'ischémie placentaire, et l'inflammation est au cœur de la physiopathologie liant le déficit en ATIII aux fausses couches. L'étude de ces mécanismes est essentielle pour le développement de stratégies de prévention et de traitement efficaces.
Rôle de la coagulation dans la grossesse
La grossesse est un état physiologique unique caractérisé par des modifications importantes de l'hémostase, visant à maintenir un équilibre délicat entre la coagulation et la fibrinolyse. Cet état de coagulation modifiée est nécessaire pour prévenir les hémorragies lors de l'accouchement, mais aussi pour protéger la mère contre des thromboses potentiellement dangereuses.
Pendant la grossesse, il y a une augmentation significative des facteurs de coagulation, notamment le fibrinogène, les facteurs VII, VIII, IX et X, et une diminution de certains inhibiteurs de la coagulation, créant un état procoagulant naturel. Ce changement est principalement dû à l'influence hormonale, notamment de l'œstrogène et du progestérone, mais aussi à des modifications métaboliques et hémodynamiques.
Le placenta joue un rôle crucial dans ce processus. Il produit des facteurs procoagulants et anti-fibrinolytiques, contribuant à l'état prothrombotique de la grossesse. Simultanément, le corps de la mère maintient un équilibre subtil pour prévenir une thrombose excessive. Des mécanismes de régulation, incluant l'activation du système fibrinolytique et l'augmentation de certains inhibiteurs de la coagulation comme l'antithrombine III, contribuent à cet équilibre; Toute perturbation de cet équilibre délicat peut entraîner des complications, telles que des thromboses veineuses ou artérielles, pouvant affecter la mère et/ou le fœtus.
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Des anomalies de l'hémostase maternelle peuvent donc avoir des conséquences graves sur le déroulement de la grossesse, augmentant le risque de complications comme la pré-éclampsie, la fausse couche, le retard de croissance intra-utérin, ou encore le décollement placentaire prématuré. Une compréhension approfondie de ces modifications physiologiques est fondamentale pour évaluer le risque et la gestion des complications thrombotiques pendant la grossesse.
Conséquences d'un déficit en ATIII sur la grossesse
Un déficit en antithrombine III (ATIII) peut avoir des conséquences significatives sur la grossesse, augmentant le risque de plusieurs complications. L’hypercoagulabilité associée au déficit en ATIII, exacerbée par l’état prothrombotique physiologique de la grossesse, favorise la formation de thromboses veineuses et artérielles. Ces thromboses peuvent survenir dans les vaisseaux utéro-placentaires, compromettant l’apport sanguin au fœtus et entraînant une hypoxie fœtale.
Les conséquences cliniques peuvent inclure une fausse couche, un retard de croissance intra-utérin (RCIU), une souffrance fœtale aiguë, ou un décollement prématuré du placenta. La sévérité du déficit en ATIII influence le risque et la gravité de ces complications. Un déficit modéré peut augmenter le risque de microthromboses, entraînant des complications subtiles, tandis qu’un déficit sévère augmente considérablement le risque de thromboses majeures, avec des conséquences plus dramatiques.
En plus des complications liées à la thrombose placentaire, un déficit en ATIII peut également augmenter le risque de thrombose veineuse profonde (TVP) chez la mère, avec des conséquences potentiellement graves telles qu’une embolie pulmonaire. La survenue d’une TVP pendant la grossesse peut nécessiter un traitement anticoagulant adapté, avec des implications sur la gestion de la grossesse et l’accouchement.
La prise en charge d’un déficit en ATIII pendant la grossesse nécessite une surveillance étroite de la mère et du fœtus, incluant une échographie régulière pour évaluer la croissance fœtale et le flux sanguin utéro-placentaire. Une prise en charge préventive, notamment par un traitement anticoagulant, peut être envisagée selon le niveau de déficit et les antécédents de la patiente, afin de minimiser les risques de complications thromboemboliques.
Diagnostic d'un déficit en Antithrombine III
Le diagnostic d'un déficit en antithrombine III (ATIII) repose sur la mesure de son activité fonctionnelle et/ou de sa concentration plasmatique. L'activité fonctionnelle de l'ATIII est déterminée par des tests de coagulation spécifiques, qui mesurent sa capacité à inhiber l'activité de la thrombine ou du facteur Xa. Ces tests sont plus informatifs que la simple mesure de la concentration plasmatique d'ATIII, car ils reflètent l'efficacité de l'inhibition des facteurs de coagulation. Une activité fonctionnelle réduite indique un déficit, même si la concentration plasmatique est normale.
La concentration plasmatique d'ATIII est mesurée par des techniques immuno-chimiques, telles que l'immunodiffusion radiale ou l'ELISA. Cette mesure permet de quantifier la quantité d'ATIII présente dans le sang, mais elle ne renseigne pas directement sur son activité fonctionnelle.
Le diagnostic d'un déficit en ATIII doit être confirmé par au moins deux dosages effectués à différents moments, afin d'exclure des variations inter-individuelles ou des erreurs de mesure. L'interprétation des résultats doit tenir compte du contexte clinique et d'autres facteurs de risque thrombotiques.
Un déficit en ATIII peut être héréditaire ou acquis. Le diagnostic d'un déficit héréditaire nécessite des études génétiques pour identifier les mutations responsables. Le diagnostic d'un déficit acquis explore les causes possibles, telles qu'une maladie hépatique, une carence en vitamine K, une maladie auto-immune, ou un traitement médicamenteux.
L'anamnèse du patient, incluant les antécédents familiaux de troubles thrombotiques et les antécédents personnels de thrombose, est essentielle pour orienter le diagnostic. Une exploration plus approfondie peut être nécessaire selon le contexte clinique, pour identifier d'autres facteurs de risque thrombotiques et établir un diagnostic précis.
Évaluation du risque de fausse couche lié à un déficit en ATIII
L'évaluation du risque de fausse couche lié à un déficit en antithrombine III (ATIII) est complexe et ne repose pas sur un critère unique. Plusieurs facteurs doivent être pris en compte pour une évaluation précise et personnalisée.
La sévérité du déficit en ATIII est un élément clé. Un déficit sévère représente un risque significativement plus élevé de complications thrombotiques, incluant la fausse couche, comparé à un déficit modéré ou léger. L'activité fonctionnelle de l'ATIII, plutôt que sa simple concentration, est le paramètre le plus pertinent pour évaluer le risque.
Les antécédents de la patiente sont également importants. Des antécédents de fausses couches récurrentes, de thromboses veineuses ou artérielles, ou d'autres complications thrombotiques augmentent le risque lié à un déficit en ATIII.
La présence d'autres facteurs de risque thrombotiques, tels que des mutations génétiques (facteur V Leiden, mutation du gène de la prothrombine), un lupus anticoagulant, ou un syndrome des antiphospholipides, accroît le risque global de complications. L’âge de la patiente et ses antécédents médicaux généraux doivent aussi être considérés.
L'évaluation du risque repose sur une analyse globale de ces différents facteurs. Il n'existe pas de score de risque universellement accepté, mais une approche clinique multifactorielle est recommandée. La prise de décision concernant la gestion de la grossesse et la mise en place d’un traitement prophylactique doit être individualisée, en tenant compte du risque global et des préférences de la patiente. Des consultations spécialisées en hématologie et en médecine de la reproduction sont souvent nécessaires pour une évaluation appropriée et une gestion optimale du risque de fausse couche lié à un déficit en ATIII.
Options de traitement et de prévention
La gestion d'un déficit en antithrombine III (ATIII) pendant la grossesse vise à prévenir les complications thromboemboliques, notamment les fausses couches. Le choix du traitement dépend de la sévérité du déficit, des antécédents de la patiente et de la présence d'autres facteurs de risque.
Une surveillance attentive est primordiale, incluant un suivi régulier de l’activité de l’ATIII et une échographie pour évaluer la croissance fœtale et le flux sanguin utéro-placentaire. Pour les déficits modérés à sévères, un traitement anticoagulant prophylactique est souvent recommandé. L'héparine de bas poids moléculaire (HBPM) est le traitement de choix, car elle traverse mal la barrière placentaire et présente un faible risque de complications hémorragiques pour la mère et le fœtus. La dose d'HBPM est ajustée en fonction du degré de déficit et de la réponse de la patiente. Dans certains cas, une héparine non fractionnée (HNF) peut être utilisée, nécessitant une surveillance plus étroite en raison d'un risque accru de thrombocytopénie. Le traitement est généralement débuté avant la conception ou dès le diagnostic de grossesse, et poursuivi jusqu'à l'accouchement. Pour les déficits légers, une surveillance surveill…
Autres facteurs de risque de fausses couches spontanées à répétition (FCSR)
On estime que 1 à 5 % des couples sont concernés par des fausses couches spontanées à répétition (FCSR). Cependant, la définition diffère selon les sociétés savantes, et les causes et facteurs de risque ne sont pas tous clairement établis. Ainsi, leur prise en charge n’est pas consensuelle, ce qui peut induire de la frustration chez les couples et les soignants. En 2014, le Collège national des gynécologues et obstétriciens français (CNGOF) a défini les FCSR comme l’expulsion spontanée d’au moins trois grossesses intra-utérines avant 14 SA. En 2017, l’International Committee for Monitoring Assisted Reproductive Technologies (ICMART) parle, quant à lui, de deux pertes fœtales avant 22 SA.
De nombreux facteurs de risque sont clairement identifiés dans les fausses couches spontanées (FCS) isolées, mais leur imputabilité est rarement étudiée pour les FCSR. De plus, les consensus d’experts ne sont pas unanimes quant à leur implication et prise en charge, et la prévalence de ces différentes causes est mal connue. Si l’âge maternel est le principal facteur de risque de pertes de grossesse, l’âge paternel, le nombre de FCS antérieures, le mode de vie et l’environnement sont également des facteurs de risque identifiés.
L’âge maternel est le facteur de risque majeur de perte de grossesse et de pertes de grossesses à répétition. En effet, la qualité ovocytaire diminue avec l’âge, induisant une augmentation du risque d’anomalies chromosomiques embryonnaires et, par conséquent, de FCS. Une étude prospective publiée en 2019, menée sur 421 201 grossesses, a mis en évidence que le taux de FCS (défini par une perte de grossesse avant 20 SA) chez les femmes de 25 à 29 ans est d’environ 10 % et qu’il augmente rapidement après 30 ans, pour atteindre 53 % chez les femmes âgées de plus de 45 ans.2 Dans une étude de cohorte prospective réalisée chez des patientes ayant des antécédents de FCSR, les auteurs ont montré que le pronostic dépendait essentiellement de l’âge maternel, mais aussi du nombre de pertes de grossesse antérieures.3 L’impact du nombre de FCS antérieures sur le risque de fausse couche spontanée lors de la grossesse suivante a été confirmé par différentes études, dont celles de Magnus et al.
L’impact de l’âge paternel sur le risque de perte de grossesse est plus controversé. Le tabac est fortement associé à des issues obstétricales et néonatales défavorables (grossesse extra-utérine, mort fœtale in utero, placenta praevia, prématurité, petit poids de naissance, malformations congénitales…). Ainsi, un sevrage tabagique est recommandé pour toutes les femmes enceintes. La consommation d’alcool est un facteur de risque de perte de grossesse et un facteur de risque prouvé d’anomalies congénitales (syndrome d’alcoolisation fœtale).6 Cependant, il est difficile de déterminer la quantité d’alcool potentiellement à risque d’induire des FCS. Les aneuploïdies embryonnaires, ou anomalies du nombre de chromosomes, sont des facteurs de risque majeurs de FCS. Les anomalies utérines congénitales (utérus cloisonné, utérus unicorne ou bicorne) mais aussi les anomalies acquises comme les myomes intra-cavitaires (FIGO type 0, 1 ou 2) et les polypes sont également des facteurs de risque de FCS. Les pathologies thyroïdiennes, et surtout l’hypothyroïdie ou la présence d’auto-anticorps, sont des facteurs de risque reconnus. Le syndrome des antiphospholipides est une cause connue de FCSR.
Bilan complémentaire et prise en charge des FCSR
En se fondant sur les définitions émises par les différentes sociétés savantes concernant les FCSR, il semble légitime de proposer un bilan complémentaire à toute patiente ayant un antécédent d’au moins deux pertes de grossesse. Ce bilan vient en complément d’un interrogatoire complet, centré notamment sur le mode de vie des couples. Il vise à dépister les facteurs potentiellement impliqués dans les pertes de grossesse afin, d’une part, d’apporter une information aux couples et, d’autre part, de mettre en place un traitement adapté. réalisation d’une échographie pelvienne avec reconstruction en trois dimensions de l’utérus, à la recherche d’une malformation, qu’elle soit congénitale ou acquise. Selon les différentes recommandations, d’autres explorations peuvent être proposées. D’autres bilans simples sont recommandés par certaines sociétés savantes alors que la prise en charge n’a pas fait la preuve de son efficacité pour diminuer les risques de FCR ultérieure. Cependant, cela peut permettre d’identifier une cause possible de FCSR, et donc de rassurer les couples.
Le premier bilan systématique peut être réalisé en ville sur prescription du médecin traitant, dès la perte de deux grossesses. Compte tenu de l’impact physique, sociologique et économique des fausses couches spontanées à répétition, plusieurs services spécialisés dans la prise en charge globale et multidisciplinaire de ces pertes de grossesse à répétition ont récemment vu le jour. Il est primordial de souligner que la prise en charge hygiénodiététique est un axe clé pour les couples ayant des FCSR.1 Une information et une éducation sur le mode de vie, les habitudes alimentaires et la consommation alcoolo-tabagique est fondamentale. Il existe par ailleurs de nombreux autres traitements qui ont été testés ou sont en cours d’étude. Ils peuvent être proposés dans un cadre hospitalier ou de protocoles de recherche. On peut citer, par exemple, l’aspirine, les héparines de bas poids moléculaire (HBPM), les corticoïdes, les immunothérapies… Cependant, ces derniers n’ont pas fait la preuve de leur efficacité et il n’est donc pas recommandé de les prescrire en routine.
L’absence de cause identifiée dans la majorité des situations et le vécu traumatisant et répétitif de la grossesse arrêtée peuvent avoir un impact majeur sur le quotidien des couples ainsi que sur leur santé mentale. Lors d’une nouvelle grossesse, un protocole dit de « cocooning » ou « tender loving care » peut être proposé au couple. Il s’agit d’un suivi clinique régulier alternant avec des échographies rapprochées, une semaine sur deux par exemple, permettant une écoute, une réassurance et un accompagnement. En effet, il est très difficile pour ces couples de supporter les premières semaines de grossesse étant donné leur passé douloureux. l’association Agapa accompagne et soutient les personnes confrontées à un deuil périnatal ou à une interruption de grossesse. Elle propose des séances de groupe de parole aussi bien en distanciel qu’en présentiel dans certaines villes. le collectif BAMP est une association de patients et d’ex-patients de l’assistance médicale à la procréation, de personnes infertiles ou stériles ayant recours aux techniques d’assistance médicale à la procréation.
Étude Rétrospective sur les Thrombophilies Héréditaires
Une étude rétrospective a été conduite chez 208 femmes porteuses d’une thrombophilie héréditaire par mutation hétérozygote du FV ou du FII ou des deux. Le nombre total de grossesses menées à terme était de 406 dont 10 avec prophylaxie antithrombotique. La fréquence des évènements thrombotiques ante- et post-partum était significativement plus grande dans le groupe de femmes ayant les 2 altérations génétiques (17,8 %) que dans le groupe où seul le gène du FII était muté (6,2 %) p = 0.003. En revanche, il n’existait pas de différence significative entre le groupe FV+FII et le groupe FV seul (10 %). Le risque veineux lié à l’association de ces 2 variétés les plus communes de thrombophilie constitutionnelle est donc plutôt additif que multiplicatif. Néanmoins, la présence d’un antécédent thromboembolique avant la grossesse dans ce groupe FV+FII majorait considérablement le risque thromboembolique (50 %). La fréquence des accidents a été plus grande dans le post-partum que dans l’ante-partum. Il n’a pas été observé de différence significative sur la fréquence des pertes fœtales dans ces 3 groupes, mais cet événement n’était pas un critère de jugement primaire dans cette étude.
Ces résultats, recueillis dans un seul centre, permettent de proposer une attitude pour la prophylaxie des accidents chez les 3 groupes de femmes. L’utilisation systématique d’une HBPM n’est pas indiquée pendant la grossesse chez les femmes asymptomatiques ayant une seule mutation. En revanche, elle est justifiée pendant toute la grossesse chez les femmes ayant les 2 mutations et des antécédents de thrombose. Chez celles qui n’ont pas d’antécédent, une prophylaxie pendant une partie ou toute la grossesse doit être considérée et décidée au cas par cas.
Risque Thromboembolique Veineux et Thrombophilies Constitutionnelles
Le risque d’événements thromboemboliques veineux symptomatiques chez la femme enceinte est de l’ordre de 1 accident pour 1.000 grossesses environ, les thromboses veineuses profondes étant, au moins, 2 fois plus fréquentes que l’embolie pulmonaire. Néanmoins, l’embolie pulmonaire (EP) reste la cause la plus fréquente de décès chez la femme enceinte, dans de nombreux pays. En dehors de la gravité de l’embolie pulmonaire, il faut rappeler que la thrombose veineuse profonde peut entraîner des séquelles invalidantes. Le risque d’accident thromboembolique est significativement majoré dans les thrombophilies constitutionnelles. Il varie avec le type de thrombophilie, le caractère hétéro-ou homozygote et selon qu’il s’agit d’une altération génétique isolée ou combinée.
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