L'aldostérone, une hormone minéralocorticoïde essentielle, joue un rôle crucial dans la régulation de l'équilibre hydrominéral et de la tension artérielle. Son histoire est jalonnée de découvertes progressives, fruit des efforts combinés de chercheurs en physiologie, biochimie et médecine. Cet article explore l'histoire de sa découverte, sa synthèse, son métabolisme et son importance physiologique.
Premières observations et extraits corticosurrénaliens
Dès 1934, Wintersteiner a démontré qu'un animal privé de ses glandes surrénales pouvait être maintenu en vie grâce à une fraction amorphe extraite de la partie corticale de ces glandes. Cette observation a ouvert la voie à l'identification de substances vitales produites par la corticosurrénale. Ces résultats ont prouvé que les surrénales sont formées en réalité par l'accolement de deux glandes d'origine et de structure distinctes, la corticale et la médullaire.
Les glandes surrénales furent découvertes en 1543 par B. Eustachi, mais leur rôle n'apparut qu'en 1855 lorsque T. Addison décrivit la maladie bronzée et la rattacha à une destruction de ces glandes. C. E. Brown-Séquard (1856) démontra expérimentalement qu'elles étaient indispensables à la vie. En 1895, Oliver et Schäfer révélaient l'influence hypertensive des extraits surrénaux. En 1901, Takamine et Aldrich isolèrent l'adrénaline, hormone de la partie médullaire de la glande.
Isolement et synthèse de l'aldostérone
L'étape décisive dans l'identification de l'aldostérone a été franchie en 1953, lorsque Wettstein et Reichstein ont isolé, à partir de cette fraction, une substance hormonale comportant une fonction aldéhyde. Ils lui ont donné le nom d'aldostérone. Wettstein en a réalisé la synthèse en 1955. Enfin l'aldostérone, la plus puissante des hormones régissant l'équilibre hydrominéral, fut isolée en 1953 par Simpson et synthétisée par Reichstein en 1955.
Structure chimique et propriétés physico-chimiques
L'aldostérone est un stéroïde, plus précisément un minéralocorticoïde, de formule brute C21H28O5 et de masse molaire 360,444 g/mol. Son numéro CAS est 52-39-1 et son numéro EINECS est 200-139-9. Elle présente un point de fusion de 166,5 °C.
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Production et métabolisme de l'aldostérone
Production
L'aldostérone est exclusivement sécrétée par la couche glomérulée de la corticosurrénale, à un taux faible : de 0,1 à 0,2 mg en 24 heures en présence d'un apport sodé normal. La synthèse de l'hormone s'effectue à partir du cholestérol produit localement ou d'origine hépatique qui est transformé en prégnenolone puis en progestérone. Celle-ci donne l'aldostérone, grâce à quatre enzymes réparties dans toutes les cellules de la corticosurrénale, et à la 18-hydroxylase et la 18-oxydoréductase spécifiques de la zone glomérulée. Les précurseurs immédiats de l'aldostérone sont la désoxycorticostérone et la corticostérone.
Transport et demi-vie
Les méthodes de dilution isotopique ont montré que l'aldostérone circule à des concentrations très faibles de l'ordre de 0,1 μg/l de plasma. Elle est en partie liée à des protéines, mais cette liaison est lâche, et il n'existe pas de support protéique spécifique. La demi-vie de l'aldostérone est courte, de l'ordre de 30 minutes, car sa diffusion et son métabolisme sont très rapides. Il n'existe pas de phénomène de stockage pour l'aldostérone.
Catabolisme et élimination
L'aldostérone est presque entièrement métabolisée au cours de la traversée hépatique, comme l'indique sa concentration quasi nulle dans la veine sus-hépatique. L'inefficacité de l'aldostérone administrée par voie orale illustre sa métabolisation complète lors d'un seul passage hépatique.
La clearance métabolique de l'aldostérone, c'est-à-dire le volume plasmatique virtuel que le foie épure de l'hormone par unité de temps, est élevée : 1 500 litres de plasma par jour en moyenne. Elle est sensiblement égale au flux plasmatique hépatique, ce qui confirme le rôle essentiel du foie dans le catabolisme de l'hormone.
Le tissu hépatique réalise l'inactivation de l'hormone par des hydrogénations fournissant des dérivés tétrahydrogénés et hexahydrogénés qui sont secondairement conjugués à l'acide glucuronique. Le tubule rénal réabsorbe très activement l'aldostérone libre, et plus faiblement les glucuronides des dérivés hydrogénés ou le 18-glucuronide d'aldostérone.
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Dosage
Le dosage de l'aldostérone libre (0,5 p. 100 de la sécrétion) ou de ses dérivés dans l'urine s'effectue grâce à l'emploi de techniques chromatographiques, de dilution isotopique et d'une réaction colorée par l'acide chromotropique ou par les sels de tétrazolium.
Rôle physiologique de l'aldostérone
C'est un stéroïde qui contrôle l'équilibre hydrominéral en agissant sur la rétention du sodium, d'où son importance dans la régulation de la tension artérielle. L'aldostérone est une hormone minéralocorticoïde sécrétée par les glandes corticosurrénales principalement en réponse à une stimulation par l'angiotensine 2 ou à une élévation de la kaliémie. Les hormones de la glande cortico-surrénale, en particulier l'aldostérone, le cortisol et la cortisone ont la propriété de favoriser la rétention de Na+ par l'organisme et l'élimination de K+.
L'aldostérone est synthétisée au niveau de la zone glomérulée de la corticosurrénale de la glande surrénale à partir du cholestérol. La première réaction catalysée par la cholestérol desmolase constitue une étape limitante dans la synthèse de l'aldostérone. À partir du cholestérol, cette enzyme fournit la prégnénolone par hydrolyse de la chaîne carbonée latérale. La prégnénolone est métabolisée en progestérone par action de la 3-β-hydroxystéroïde déshydrogénase (apparition d'une fonction cétone en position 3, déplacement de la double liaison en 4-5). À partir de la progestérone, la 21-β-hydroxylase fournit la 11-deoxycorticostérone (DOC) par hydroxylation du groupement méthyle en position 21. L'hydroxylation en 11 par la 11-β-hydroxylase fournit de la corticostérone.
L'aldostérone agit grâce à un récepteur spécifique, appelé récepteur minéralocorticoïde (MR), dont la fonction essentielle est la régulation de la balance hydro-sodée (réabsorption active de sodium et passive d'eau) et en conséquence de la pression artérielle qui lui est liée. Ce récepteur est exprimé au niveau tubule contourné distal du rein et régule directement l'expression des gènes codants pour les protéines qui contrôlent la réabsorption de sodium (Na+) et l'élimination du potassium (K+).
Le système rénine-angiotensine-aldostérone (SRAA)
Le système rénine-angiotensine-aldostérone (SRAA) joue un rôle essentiel dans la régulation de la pression artérielle et de l'équilibre hydrosodé. La rénine, une enzyme sécrétée par les cellules juxtaglomérulaires du rein, catalyse la conversion de l'angiotensinogène en angiotensine I. L'angiotensine I est ensuite convertie en angiotensine II par l'enzyme de conversion de l'angiotensine (ECA). L'angiotensine II stimule la sécrétion d'aldostérone par la corticosurrénale. L'aldostérone agit sur les tubules rénaux pour augmenter la réabsorption de sodium et l'excrétion de potassium, ce qui entraîne une augmentation du volume sanguin et de la pression artérielle.
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Découverte et développement du SRAA
La rénine a été découverte en 1898 par Robert Tigerstedt, un physiologiste finlandais. Il observe que l’injection d’extraits aqueux salins de rein de lapin provoque une élévation marquée et prolongée de la pression artérielle après une courte baisse initiale. Le produit presseur est seulement présent dans le cortex du rein et le sang veineux rénal, il est non dialysable, détruit par la chaleur et l’alcool, ce qui est en faveur d’une nature protéique. Tigerstedt le nomme renin, suggère qu’il peut agir sur le tonus des muscles lisses vasculaires et émet l’hypothèse que la rénine pourrait jouer un rôle dans l’hypertrophie cardiaque observée dans de nombreuses affections rénales.
Goldblatt suggère que l’hypertension rénovasculaire expérimentale est proche de l’hypertension humaine et qu’elle est due au relargage par le rein d’une substance hypertensive. La quête pour caractériser le principe plasmatique, la rénine, responsable de l’élévation de la pression artérielle débute.
Le produit de l’action de la rénine sur son substrat (qui sera appelé ultérieurement angiotensinogène) sera découvert en 1940 indépendamment et concomitamment par Page et Helmer aux États-Unis au Lilly Laboratory for Clinical Research à Indianapolis et par l’équipe de Braun Menéndez à Buenos Aires, dans l’environnement de Bernard Houssay, Prix Nobel de médecine et de physiologie.
Le peptide hypertenseur et vasoconstricteur de huit acides aminés est appelé « hypertensine » par Braun-Menéndez et « angiotonine » par Page. Le terme « angiotensine » résulte d’un compromis entre les deux équipes et fait officiellement son entrée en 1958.
Skeggs isole non pas une mais deux angiotensines en 1956. Ces deux peptides sont séparés par une technique laborieuse de contre-courant à partir de 3 750 L de plasma de porc, là où aujourd’hui une simple chromatographie liquide à haute pression permettrait d’obtenir le même résultat en quelques heures. Il dénomme ces peptides angiotensine I et angiotensine II. Ils ne diffèrent que par la présence de deux acides aminés additionnels en position C-terminale pour l’angiotensine I. L’angiotensine I est inactive, seule l’angiotensine II possède des propriétés vasoconstrictrices et agit sur le cortex surrénalien. Skeggs postule l’existence d’une enzyme dépendante du chlore, capable de convertir l’angiotensine I en angiotensine II. Il la caractérise partiellement et la nomme angiotensin-I converting enzyme (enzyme de conversion de l’angiotensine I).
Gross montre une relation entre le métabolisme hydrosodé et la production d’aldostérone. Ses travaux rejoignent ceux du physiologiste américain Davis qui dès les années 1960 avait montré par circulation croisée chez le chien qu’un facteur humoral stimulait la production d’aldostérone à partir du cortex surrénalien. Ce facteur a été identifié comme étant l’angiotensine II par les groupes de Laragh à New York et de Genest à Montréal qui montrent que la perfusion d’angiotensine II chez l’homme élève le taux d’aldostérone plasmatique. Ainsi le système rénine s’enrichit d’un nouveau partenaire, l’aldostérone, elle-même découverte en 1953, et devient le système rénine-angiotensine aldostérone dont le rôle dans l’homéostasie sodée apparaît déterminant.
La découverte de l’angiotensine II, puis sa synthèse réalisée la même année (1957) par des chercheurs académiques (Bumpus, Peart, Skeggs) et de l’industrie pharmaceutique (Schwyzer chez Ciba à Bâle) font progresser les connaissances sur les effets physiologiques du système rénine-angiotensine.
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