L'aciclovir est un médicament antiviral utilisé pour traiter les infections causées par le virus herpès simplex (VHS), le virus varicelle-zona (VZV), le virus d'Epstein-Barr (EBV) et le cytomégalovirus (CMV). Cet article se concentre sur la posologie et les indications de l'aciclovir chez les nourrissons, en tenant compte des spécificités de cette population.
Mécanisme d'action de l'aciclovir
L'aciclovir est un analogue de synthèse d'un nucléoside purique. Son activité inhibitrice in vitro et in vivo cible les virus herpétiques humains, y compris le VHS de types 1 et 2, le VZV, l'EBV et le CMV. L'activité inhibitrice de l'aciclovir est hautement sélective pour HSV-1, HSV-2, VZV et EBV.
Dans les cellules normales non infectées, l'enzyme thymidine kinase (TK) n'utilise pas efficacement l'aciclovir comme substrat, ce qui explique sa faible toxicité pour les cellules hôtes des mammifères. Cependant, la TK codée par le HSV, le VZV et l'EBV convertit l'aciclovir en aciclovir monophosphate, un analogue nucléosidique. Ce dernier est ensuite transformé en diphosphate puis en triphosphate par les enzymes cellulaires.
L'aciclovir triphosphate inhibe la synthèse de l'ADN viral. Il est un inhibiteur compétitif sélectif de l'ADN polymérase virale, et son incorporation stoppe l'élongation de la chaîne d'ADN, interrompant ainsi la synthèse d'ADN viral.
Indications et posologie chez le nourrisson
Le schéma thérapeutique recommandé pour le traitement de l'herpès néonatal connu ou suspecté est de 20 mg/kg de poids corporel d'ACICLOVIR ACCORD toutes les 8 heures. La durée du traitement est de 21 jours en cas de formes disséminées ou d'atteinte du système nerveux central, et de 14 jours en cas de formes limitées à la peau et aux muqueuses.
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ACICLOVIR ACCORD doit être administré par perfusion intraveineuse lente pendant 1 heure.
Ajustement posologique
Chez les patients obèses recevant de l'aciclovir par voie intraveineuse dosée en fonction de leur poids corporel réel, des concentrations plasmatiques plus élevées peuvent être obtenues.
L'ajustement posologique chez les patients atteints d'insuffisance rénale est basé sur la clairance de la créatinine, exprimée en unité mL/min pour les adultes et les adolescents et exprimée en unité mL/min/1,73 m² pour les nourrissons et les enfants de moins de 13 ans. La prudence est recommandée lors de l'administration d'aciclovir chez les patients présentant une fonction rénale altérée. La possibilité d'une insuffisance rénale chez la personne âgée doit être prise en compte et le dosage doit être ajusté en conséquence.
Pharmacocinétique chez le nourrisson
Chez les nouveau-nés (0 à 3 mois) traités avec des doses de 10 mg/kg administrées par perfusion pendant 1 heure toutes les 8 heures, la concentration plasmatique maximale moyenne à l'état d'équilibre (Cssmax) est de 61,2 micromolaires (13,8 µg/mL) et la concentration minimale (Cssmin) est de 10,1 micromolaires (2,3 microgrammes/mL). La demi-vie plasmatique terminale chez les nouveau-nés (0 à 3 mois) traités par des doses de 10 mg/kg administrées par perfusion d’une heure toutes les 8 heures, était de 3,8 heures.
Le volume moyen de distribution de 26 L indique que l'aciclovir est distribué dans l'eau corporelle totale. L'aciclovir est principalement excrété sous forme inchangée par les reins.
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Grossesse et allaitement
Les données cliniques disponibles sur l'administration intraveineuse de l'aciclovir pendant la grossesse sont insuffisantes. Les données sur l'administration orale pendant un grand nombre de grossesses n'ont pas mis à jour d'effets nocifs de l'aciclovir sur la grossesse ou sur la santé du fœtus / nouveau-né. Les données tirées des études effectuées chez l'animal ont mis à jour des effets toxiques sur la fonction de reproduction. Le risque potentiel pour l'être humain n'est pas connu mais il est probablement faible. Pour autant que l'on sache, l'utilisation à court terme de l'aciclovir dans les indications sévères ne présente pas de danger.
Un registre de grossesse post-commercialisation a documenté les issues de grossesses de femmes exposées à l'aciclovir (quelle que soit la forme utilisée). Les données du registre n’ont pas montré une augmentation du nombre de malformations chez les femmes exposées à l’aciclovir par rapport à la population générale et aucune malformation n’a montré de caractère exceptionnel ou récurrent pour suggérer une cause commune. Dans des tests standard internationalement reconnus, l’administration systémique d’aciclovir n’a pas montré d’effets tératogènes ou embryotoxiques chez le lapin, le rat ou la souris. Dans des tests non standardisés chez les rats, des anomalies fœtales ont été observées mais uniquement suite à des doses élevées administrées par voie sous-cutanée telles qu’elles provoquent une toxicité maternelle. L’utilisation de l’aciclovir au cours de la grossesse ne doit être envisagée que si les bénéfices escomptés sont supérieurs aux risques potentiels encourus.
L'aciclovir est excrété en quantités limitées dans le lait maternel. La quantité maximale susceptible d'être ingérée à travers l'allaitement ne représente qu'un faible pourcentage de la dose autorisée chez le nourrisson. Rien ne s'oppose donc à l'allaitement en cas de traitement de courte durée. Suite à l’administration orale de 200 mg d’aciclovir cinq fois par jour, l’aciclovir a été détecté dans le lait maternel à des concentrations allant de 0,6 à 4,1 fois les taux plasmatiques correspondants. Ces concentrations pourraient potentiellement exposer les nourrissons allaités à des doses d’aciclovir allant jusqu’à 0,3 mg/kg/jour. La prudence est dès lors conseillée en cas d’administration d’aciclovir à des femmes qui allaitent. En cas d'affection grave nécessitant un traitement maternel par voie générale, l'allaitement est à proscrire.
Précautions d'emploi
La prudence est recommandée lors de l'administration d'aciclovir à des patients présentant une fonction rénale altérée. Chez les patients, il faut particulièrement veiller à ce qu’un apport hydrique suffisant soit assuré. Les sujets âgés sont susceptibles de présenter une fonction rénale diminuée et par conséquent une réduction de la posologie d’aciclovir doit être considérée chez ces patients. Pour les patients recevant de l’aciclovir en perfusion IV à des doses élevées (par exemple pour traiter une encéphalite herpétique), une attention particulière doit être prêtée à la fonction rénale, tout particulièrement lorsque les patients sont déshydratés ou présentent une altération de la fonction rénale.
L’utilisation conjointe de médicaments ayant une toxicité rénale propre augmente le risque de néphrotoxicité. La prudence est requise en cas d’administration d’aciclovir par voie IV avec d’autres médicaments néphrotoxiques.
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Effets indésirables
Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés sont les céphalées et les sensations ébrieuses. Des troubles de l’équilibre, une ataxie et une dysarthrie peuvent être associés ou s’observer isolément et témoigner d’un syndrome cérébelleux. Une régression complète est habituelle à l’arrêt du traitement. Ces signes neurologiques sont habituellement observés chez des insuffisants rénaux ayant reçu des doses supérieures à la posologie recommandée ou des patients âgés. Ils peuvent cependant être observés en l’absence de ces facteurs favorisants.
D'autres effets indésirables peuvent inclure des nausées, des vomissements, des diarrhées, des douleurs abdominales, des augmentations réversibles de la bilirubine et des enzymes hépatiques sériques, et des réactions cutanées telles que prurit, éruptions cutanées et urticaire. Des cas isolés d’œdème de Quincke et de réactions anaphylactiques ont également été rapportés.
Surdosage
Un surdosage en aciclovir administré par voie intraveineuse a conduit à une augmentation de la créatinine sérique, de l’urée sanguine et par la suite à une insuffisance rénale. Des effets neurologiques tels que confusion, hallucinations, agitation, convulsions et coma ont été décrits associés au surdosage. Les patients doivent être étroitement surveillés afin de détecter tout signe de toxicité.
Interactions médicamenteuses
Des augmentations d’environ 50 % de l’ASC de la théophylline totale administrée ont été montrées dans une étude clinique réalisée chez 5 sujets mâles lors de l’administration concomitante d’aciclovir.
Résistance
L'administration prolongée ou répétée d'aciclovir à des patients gravement immunodéprimés peut entraîner la sélection de virus à sensibilité réduite qui ne répondent plus au traitement par l'aciclovir. L'exposition in vitro des virus de l'herpès simplex à l'aciclovir peut également conduire à l'émergence de souches moins sensibles.
L'étude d'un grand nombre d'isolats cliniques lors de traitement curatif ou préventif par l'aciclovir a montré qu'une diminution de la sensibilité à l'aciclovir est extrêmement rare chez le sujet immunocompétent. Les rares résistances observées sont généralement dues à une thymidine kinase virale déficiente et se traduisent par une moindre virulence. Quelques cas de diminution de sensibilité à l'aciclovir ont été observés suite à une modification soit de la thymidine kinase, soit de l'ADN polymérase virale.
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