Environ 70 000 personnes en France sont porteuses de trisomie 21 (T21), une anomalie génétique caractérisée par la présence d'un exemplaire supplémentaire, plus ou moins complet, du chromosome 21 dans les cellules. Cette particularité provoque également une déficience intellectuelle d’intensité très variable selon les individus, en général de légère à modérée.
Comprendre la Trisomie 21
La trisomie 21, également connue sous le nom de syndrome de Down, a été découverte en 1959 par un groupe de médecins français : Marthe Gautier, Jérôme Lejeune et Raymond Turpin. Chaque année en France, des enfants naissent atteints d’une anomalie congénitale non héréditaire, appelée trisomie 21. Le corps humain est constitué de milliards de cellules, et chaque cellule possède généralement 46 chromosomes (23 paires) porteurs de nombreux gènes. Pour les personnes porteuses d’une trisomie 21, on en compte 47, en raison de la présence d’un troisième chromosome 21, au lieu de deux.
Plusieurs dizaines de millions de personnes seraient porteuses d’une trisomie 21 dans le monde, parmi lesquelles plus de 50 000 en France (enfants et adultes). Aujourd’hui, le seul facteur connu est l’âge de la mère, avec un risque accru à partir de 35-38 ans. Depuis 2017, un nouveau dépistage prénatal peut être réalisé à partir d’une prise de sang effectuée chez la femme enceinte dont le niveau de risque est plus important : il consiste à analyser l’ADN du fœtus en isolant le sang fœtal présent en très faible quantité dans le sang maternel.
La trisomie 21 (T21) , individualisée par J. La fréquence à la naissance est de 1/700 (1,4 pour mille, c'est à dire que sur environ 730 000 naissances annuelles en France on recense environ 1000 enfants atteints), avec un sex-ratio de 1,36 (soit 3 garçons pour une fille). Sur 1000 cas recensés à la naissance, environ 700 concernent des enfants de femmes jeunes (< 38 ans) et environ 300 de femmes plus âgées. Les facteurs étiologiques ont été initialement décrit en 1933 par Penrose. Seul l'âge maternel influence le risque de trisomie21. On n'observe aucune variation géographique, inter-éthnique ou saisonnière. Les variations démographiques enregistrées depuis 1975, notamment l'accroissement de l'âge maternel (l'âge moyen à la maternité est passé de 27,2 ans en 1970 à 29,4 ans en 2001, source INED) et la modification de la fertilité par tranche d'âge, augmentent la fréquence attendue de naissances trisomiques. A Paris, en raison du recul de l'âge du premier enfant (environ 31/32 ans), la fréquence des naissances trisomiques a été multipliée par deux en 10 ans.
La Trisomie 21 (ou syndrome de Down pour les Anglo-saxons) est une anomalie congénitale d'origine chromosomique qui se caractérise dans 95 % des cas par la présence d'un chromosome 21 surnuméraire d'où le nom de Trisomie 21 libre. Le chromosome 21 en plus donne à ces personnes des traits en commun, en général une diminution du tonus musculaire ou hypotonie et une déficience mentale, variables d'un individu à l'autre. Ces traits communs pourraient parfois faire oublier la singularité des personnes trisomiques qui ont aussi les caractéristiques génétiques de leurs familles puisqu'elles héritent des chromosomes de chacun de leurs parents comme tout autre individu. C'est au moment de la formation des ovules ou des spermatozoïdes, et donc bien avant la fécondation que se produit « l'accident génétique » responsable dans 95 % des cas de la Trisomie 21. Dans environ 1 % des cas, la Trisomie 21 est en mosaïque, c'est-à-dire que l'enfant a une double population cellulaire : l'une normale à 46 chromosomes et l'autre avec 47 chromosomes. Dans 4 % des cas, la trisomie est secondaire à une translocation : le chromosome 21 supplémentaire étant attaché à un autre chromosome 13 ou 14, parfois un autre 21. Dans ces cas, un parent peut être porteur d'une translocation équilibrée (et dans ce dernier cas la trisomie 21 peut être héréditaire). Il existe enfin des trisomies 21 partielles où seule une partie du chromosome 21 est en surnombre, résultant en général de la transmission déséquilibrée d'une anomalie qui est équilibrée chez un des parents.
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Déficience Intellectuelle et Trisomie 21
Cette diminution des performances intellectuelles touche les axes de la conceptualisation, de l’adaptation et de la communication ; la capacité de sociabilisation des personnes porteuses de T21 est en revanche souvent très bonne. Le déficit intellectuel concerne tout individu atteint de trisomie 21, mais à des degrés variables (le quotient intellectuel variant en général de 25 à 65). Dans les cas les plus graves, les personnes trisomiques ont une capacité très limitée à se faire comprendre et à communiquer, de sorte qu’elles ont besoin d’une aide pratiquement permanente au quotidien durant toute leur vie. Les patients les moins touchés vont souvent à l’école, apprennent à lire, écrire et compter, et deviennent relativement autonomes, mais leur âge mental reste celui d’un enfant de 9 à 12 ans.
Les neurologues et chercheurs ont montré que ces troubles intellectuels correspondent notamment à un dysfonctionnement de l’hippocampe, une structure cérébrale cruciale pour les apprentissages et la mémoire. Plusieurs hypothèses ont toutefois été avancées depuis plusieurs années, en particulier autour de la notion d’« augmentation de dose génique ». En effet, dans la trisomie 21, les 232 gènes du chromosome 21 (qui représentent 1 % des gènes totaux du génome humain), codant chacun une protéine distincte, sont présents en trois copies au lieu de deux. Or ces protéines et les complexes qu’elles forment en s’associant ont divers rôles dans les cellules, y compris les neurones : faciliter la production d’autres protéines, participer à des voies de signalisation cellulaire, par exemple pour nettoyer les cellules ou faciliter le transport des molécules de communication entre neurones.
Manifestations et Particularités
Chaque personne porteuse d’une trisomie 21 est bien sûr unique et a sa propre personnalité, elle ne se résume pas à son anomalie génétique. Le handicap peut ainsi se manifester de manière très variable selon les personnes. La trisomie 21 se traduit principalement par une déficience intellectuelle généralement légère à modérée, des troubles de la croissance et une insuffisance de la tonicité musculaire associée à une hyperlaxité ligamentaire. L’importance du retard du développement psychomoteur dépend de chaque personne avec un rôle prépondérant joué par l’environnement, l’accompagnement et l’apprentissage dans le développement des capacités, puis de leur maintien.
Le développement psychomoteur est retardé avec des variations individuelles importantes. Le visage est plutôt rond avec un nez dont la racine est aplatie. Les mains et les pieds sont plutôt petits et il existe un pli palmaire unique dans 60 % des cas. Une malformation cardiaque est présente chez 40 % environ des personnes mais, à l'âge scolaire, celle-ci ont été opérées ou sont bien tolérées. Certains enfants sont dans leur plus jeune âge, gênés par des infections ORL fréquentes. L'acquisition du langage et de la parole se fait avec retard. L'évolution est très variable. Chez la plupart des enfants trisomiques il existe une déficience intellectuelle. Les compétences sont variables d'un individu à l'autre. Elles sont liées au capital génétique mais aussi à l'éducation, à l'apprentissage, à l'environnement, à la possibilité d'être investi par sa famille et l'entourage, à la constitution d'un projet de vie. Une attention particulière doit être portée dans le dépistage des déficits sensoriels associés (vision et audition). D'autres pathologies peuvent majorer les difficultés dues à la trisomie (comme l'hypothyroïdie) et doivent donc être recherchées systématiquement en cas de troubles ou modification du comportement, de repli, de régression des acquis, de fatigabilité.
En règle générale, la croissance est ralentie et la taille définitive s’en ressent. Les personnes atteintes de trisomie 21 subissent une déficience intellectuelle qui peut être différente selon chacun. La norme du quotient intellectuel se situe entre 85 et 120 pour un individu lambda. Pour une personne trisomique, il se situe en général autour de 50.
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Évaluation du Fonctionnement de l'Enfant
Une fois le diagnostic de TDI posé, il faut évaluer le fonctionnement de l’enfant. Ceci est réalisé avec un panel de bilans du langage et de la communication, et du fonctionnement sensorimoteur. Attention : Si l’on peut affirmer avant trois ans une DI sévère ou profonde, le diagnostic de DI modérée ne pourra pas être confirmé avant quatre ou cinq ans, du fait de la faible valeur prédictive des outils de diagnostic précoce.
Importance du Suivi Médical Personnalisé
La personne porteuse de trisomie 21 a besoin d’une surveillance médicale personnalisée dès son plus jeune âge. La plupart des problèmes et troubles de santé peuvent heureusement aujourd’hui être dépistés, afin d’être pris en charge et traités précocement. Le suivi médical par des professionnels de santé qualifiés est donc recommandé tout au long de la vie. De même qu’un suivi médical particulier, une prise en charge adaptée est nécessaire dès la naissance pour offrir la meilleure qualité de vie possible à toute personne porteuse d’une trisomie 21. Un projet personnalisé avec, dans la mesure du possible, une intégration scolaire en milieu ordinaire, est souhaitable pour favoriser la socialisation. D’un naturel en général ouvert et joyeux, les jeunes et adultes trisomiques sont en effet souvent à la recherche de contacts et d’échanges avec les autres.
La prise en charge paramédicale repose sur une complémentarité d’approches thérapeutiques : kinésithérapie, psychomotricité, orthophonie, psychologie. Dans les Maisons Perce-Neige accueillant notamment des personnes avec trisomie, un accompagnement personnalisé est proposé à chaque résident, en lien avec les familles. Chacun peut ainsi participer à un programme d’activités manuelles, culturelles, sportives, en fonction de ses goûts et capacités.
La kinésithérapie précoce aidera l'enfant dans sa tonification et dans le passage des étapes du développement neuromoteur. Elle évitera l'adoption de mouvements délétères pour les articulations, du fait de l'hyperlaxité, comme le passage de la position plat ventre à assis par le grand écart. Le travail de tonification se poursuit au-delà de l'âge de la marche et même encore à l'adolescence. L'orthophonie accompagne aussi l'enfant dans la mise en place de la communication et plus particulièrement dans le développement du langage et de la parole. Afin de favoriser la communication et pour pallier le retard de langage et de parole, on pourra utiliser des supports tels que, par exemple, le Français signé (langue des signes française très simplifiée) à condition que ces signes soient appris par l'ensemble des acteurs intervenant autour de l'enfant. La psychomotricité permet d'accompagner l'enfant dans ses interactions physiques et émotionnelles avec son environnement (développement du schéma corporel, tonification, autorégulation, etc.
Déficits Sensoriels et Autres Pathologies
Une attention particulière doit être portée dans le dépistage des déficits sensoriels associés (vision et audition). D'autres pathologies peuvent majorer les difficultés dues à la trisomie (comme l'hypothyroïdie) et doivent donc être recherchées systématiquement en cas de troubles ou modification du comportement, de repli, de régression des acquis, de fatigabilité.
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Troubles du Sommeil et Développement Cognitif
L’environnement, l’éducation et les comorbidités jouent un rôle important dans le développement cognitif des enfants porteurs de T21. La professeure Brigitte Faroux s’est ainsi intéressée à un facteur d’aggravation potentiel de la diminution des performances intellectuelles : la qualité du sommeil. « J’avais l’intuition que le retard des enfants avec déficience intellectuelle était aggravé par des apnées du sommeil non détectées dès les premiers mois de vie », explique-t-elle. Le syndrome d’apnées obstructives du sommeil (SAOS) est caractérisé par la fermeture répétée des voies aériennes supérieures pendant le sommeil, et par une mauvaise qualité du sommeil, ponctué de réveils. Pendant les apnées, le cerveau est privé d’oxygène, essentiel au bon développement neurocognitif et comportemental, notamment chez le jeune enfant.
Les directives actuelles de suivi de l’enfant porteur de l’anomalie chromosomique recommandent ainsi un dépistage systématique du SAOS par polysomnographie, avant l’âge de 4 ans. L’équipe a suivi 40 nourrissons suivis à l’Institut Jérôme Lejeune, premier centre de soin et de recherche en Europe spécialisé dans la trisomie 21, qui ont bénéficié de polysomnographies à domicile tous les 6 mois, de l’âge de 6 mois à l’âge de 3 ans. En cas de diagnostic de SAOS, la prise en charge était faite à l’hôpital Necker, et consistait le plus souvent en une chirurgie ORL pour traiter l’obstruction des voies aériennes supérieures. Le développement neurocognitif de ces enfants a ensuite été évalué à l’âge de 3 ans, et comparé à celui d’un groupe de 40 enfants de 3 ans porteurs de T21, mais ayant reçu un suivi standard, sans les explorations systématiques du sommeil. Un dépistage du SAOS dès l’âge de 6 mois avec une prise en charge précoce offrirait ainsi des bénéfices à long terme sur le développement socio-émotionnel, l’apprentissage et les aptitudes à la communication des enfants porteurs de T21. Le diagnostic par polysomnographie est toutefois délicat à mettre en œuvre à grande échelle sur des enfants aussi jeunes, et Brigitte Faroux insiste sur la nécessité de développer de nouveaux outils diagnostiques.
Déficiences Visuelles et Auditives
La déficience visuelle représente un autre élément clé de surveillance. La cataracte touche la population vers 70 ans généralement. Pour les personnes trisomiques, c’est beaucoup plus précoce, avec des premiers cas à 40 ans. Ainsi, les résidents sont régulièrement suivis et, quand cela s’avère opportun, une opération chirurgicale est menée. La trisomie 21 augmente le risque d’être atteint par une myopie avec, là encore, une surveillance accrue.
Prise en Charge et Accompagnement
De même qu’un suivi médical particulier, une prise en charge adaptée est nécessaire dès la naissance pour offrir la meilleure qualité de vie possible à toute personne porteuse d’une trisomie 21. Un projet personnalisé avec, dans la mesure du possible, une intégration scolaire en milieu ordinaire, est souhaitable pour favoriser la socialisation. D’un naturel en général ouvert et joyeux, les jeunes et adultes trisomiques sont en effet souvent à la recherche de contacts et d’échanges avec les autres. La prise en charge paramédicale repose sur une complémentarité d’approches thérapeutiques : kinésithérapie, psychomotricité, orthophonie, psychologie.
Intégration Scolaire et Sociale
En général les élèves porteurs de Trisomie 21 peuvent fréquenter des classes ordinaires (le plus souvent en maternelle). Par la suite, des centres scolaires avec des structures de type Ulis sont possibles. La scolarisation d'un enfant présentant un handicap est en général source d'enrichissement et d'ouverture pour les autres élèves de la classe.
Il est nécessaire pour ces enfants de concevoir un Projet personnalisé de scolarisation (PPS). Les parents appréhendent les périodes d'orientation. Ceci peut être ressenti par l'enfant avec des répercussions sur son comportement et/ou les apprentissages. Dans le cadre du parcours scolaire, ces étapes sont préparées et réfléchies en fonction de l'enfant, de ses compétences, de ses capacités d'adaptation et de ses compétences sociales. Elles impliquent les parents, les rééducateurs, les enseignants, le médecin et le psychologue. Les rééducations sont souvent conduites pendant le temps scolaire. L'enfant trisomique va souvent se servir du contexte pour la compréhension de consignes. Les fonctionnements ritualisés dans la classe peuvent le rassurer. Les difficultés de motricité fine sont présentes et peuvent être prises en charge lors des rééducations (acquisition de l'opposition du pouce et d'une préhension correcte chez le jeune enfant). Pour la lecture et l'écriture, des méthodes gestuées ou utilisant des pictogrammes peuvent faciliter l'apprentissage.
Un enfant porteur d'une Trisomie 21, comme tout autre enfant a un avenir qui ne peut être prédéterminé. Parmi les choix possibles à l'issue de la scolarité, citons : l'accès à des formations professionnelles de droit commun ou adaptées, l'accès à l'apprentissage et au travail en milieu ordinaire ou protégé (Esat).
Rôle des Maisons Perce-Neige
Dans les Maisons Perce-Neige accueillant notamment des personnes avec trisomie, un accompagnement personnalisé est proposé à chaque résident, en lien avec les familles. Chacun peut ainsi participer à un programme d’activités manuelles, culturelles, sportives, en fonction de ses goûts et capacités.
Défis et Perspectives
La trisomie 21 est par ailleurs associée à un vieillissement précoce, avec le développement d’une démence ou d’une maladie d’Alzheimer qui peut débuter dès l’âge de 35-40 ans.
Il est souvent dit à tort que la personne porteuse de Trisomie 21 ne souffre pas. L'expression de la douleur est en fait diminuée. Il lui est en général difficile de préciser la localisation de la douleur. L'enfant trisomique a conscience de son handicap très tôt. Il peut ne pas montrer ses compétences par crainte de l'échec.
L'accompagnement médical et paramédical, l'éducation, l'insertion sociale ont considérablement modifié l'image et la perception des personnes porteuses de Trisomie 21 et ont permis de mieux faire émerger et évaluer leurs difficultés et leurs compétences.
Recherches et Avancées Thérapeutiques
Une seconde piste prometteuse, cette fois pour traiter la déficience intellectuelle elle-même, nous amène dans le Finistère, à Roscoff, au sein de la start-up Perha Pharmaceuticals. La société, financée pour moitié par des fonds publics ou issus de fondations, et pour moitié par des levées de fonds privés, travaille sur un candidat-médicament, la Leucettinib-21, qui pourrait à la fois corriger les troubles cognitifs associés à la T21 et ceux associés à la maladie d’Alzheimer. « Plusieurs études sur modèles murins ont montré que la suractivité d’un même gène localisé sur le chromosome 21, DYRK1A, était impliquée dans l’une et l’autre famille de troubles », explique Laurent Meijer, président de Perha Pharmaceuticals et ancien directeur de recherches au CNRS. La société a ainsi synthétisé des centaines de dérivés de la Leucettamine B pour en améliorer les caractéristiques, avant de tomber sur la Leucettinib-21, aujourd’hui protégée par 4 brevets.
Après les traditionnelles études de tolérance/toxicité chez l’animal, et les premiers résultats concluants sur l’efficacité de la molécule sur les capacités cognitives de modèles animaux, le candidat-médicament est actuellement en essais cliniques de phase 1 pour démontrer son innocuité. 120 personnes participent à ces essais, qui dureront jusqu’en avril 2025 : 96 volontaires sains, 12 adultes porteurs de T21 et 12 patients atteints d’Alzheimer.
Fin 2024, la société bordelaise Aelis Farma a quant à elle annoncé avoir obtenu des résultats prometteurs pour les essais de phase 1 sur 2 sur un autre candidat-médicament, AEF0217, qui cible les récepteurs CB1, qui contrôlent les processus de mémorisation et de cognition, ainsi que la régulation de l’humeur. Ces résultats sont d’autant plus encourageants que les recherches visant à corriger le déficit intellectuel associé à la T21 restent rares.
Au regard de la loi, la T21 fait partie des affections « d’une particulière gravité, reconnue comme incurable au moment du diagnostic » pour lesquelles une interruption médicale de grossesse (IMG) peut être pratiquée, jusqu’au dernier jour de grossesse. La France est l’un des pays où le dépistage prénatal de la trisomie 21 est le plus fréquent : en 2021, plus de 90,9 % des femmes enceintes y avaient recours selon un rapport de l’Inserm. Une étude datant de 2008 indiquait qu’en région parisienne, près de 95 % des grossesses pour lesquelles une T21 avait été détectée donnaient lieu à une IMG.
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