Introduction
Le placenta est un organe temporaire essentiel qui se développe pendant la grossesse. Il assure les échanges vitaux entre la mère et le fœtus, notamment l'apport de nutriments, d'oxygène et l'élimination des déchets. Ce faisant, il joue un rôle crucial dans le développement fœtal et la santé maternelle. Cet article explore en profondeur la physiologie placentaire, en abordant son développement, sa structure, ses fonctions, les échanges physiologiques et pathologiques, le rôle de la barrière placentaire et les implications cliniques des dysfonctionnements placentaires.
Développement Placentaire : Une Chronologie Essentielle
Le développement du placenta est un processus complexe qui se déroule en plusieurs étapes clés :
- Blastocyste : Après la fécondation, une masse cellulaire appelée blastocyste se forme.
- Implantation : Le blastocyste s'implante dans l'endomètre de l'utérus, s'intégrant aux tissus maternels.
- Formation des villosités choriales : Ces structures ramifiées se développent pour optimiser l'échange de nutriments et de gaz entre la mère et l'embryon.
- Remodelage vasculaire : Les artères spiralées de l'utérus se modifient pour assurer un flux sanguin adéquat vers le placenta.
- Établissement de la circulation fœto-maternelle : Les réseaux sanguins fœtaux et maternels interagissent pour faciliter les échanges essentiels.
Pendant la période embryonnaire, le chorion n'est pas perfusé par du sang maternel, mais par un fluide extracellulaire issu du plasma. À partir de dix semaines post-conception, les sangs maternel et fœtal sont séparés par la « barrière placentaire ».
Structure Placentaire : Une Architecture Complexe
Le placenta est constitué de plusieurs structures et tissus spécialisés qui assurent ses fonctions multiples :
- Amnios : La couche protectrice entourant le liquide amniotique et le fœtus.
- Chorion : La membrane externe qui, avec l'amnios, constitue les membranes fœtales.
- Villosités choriales : Ces projections augmentent la surface d'échange entre le sang maternel et fœtal.
- Syncytiotrophoblaste : Une couche superficielle de cellules qui envahit l'endomètre pour établir la connexion maternelle.
- Stroma placentaire : Un tissu conjonctif riche en cellules et en vaisseaux sanguins qui s'étend à travers le placenta.
Ces composants interagissent pour offrir un environnement optimal pour le développement embryonnaire et fœtal, garantissant la réussite de la grossesse. Les cellules trophoblastiques jouent un rôle majeur dans l'évolution du placenta et assurent son interface avec l'utérus maternel. À partir de dix semaines post-conception, les sangs maternel et foetal sont séparés par la « barrière placentaire » constituée par l’endothélium des capillaires fœtaux, le mésenchyme qui les entoure et le trophoblaste (cytotrophoblaste en couche discontinue en fin de grossesse et syncytiotrophoblaste). Ces circulations se juxtaposent sans jamais se mélanger et définissent le type hémochorial à trophoblaste villeux du placenta humain.
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Fonctions du Placenta : Un Organe Polyvalent
Le placenta joue des rôles cruciaux durant la grossesse, facilitant les échanges entre la mère et le fœtus. Il assure :
- L'apport de nutriments et d'oxygène : Le placenta transporte l'oxygène et les nutriments essentiels de la mère au fœtus, indispensables à sa croissance et à son développement.
- L'élimination des déchets : Il élimine les déchets métaboliques du fœtus, tels que le dioxyde de carbone, en les transférant vers la circulation maternelle pour être éliminés.
- La production d'hormones : Le placenta produit des hormones essentielles au maintien de la grossesse, telles que la progestérone, les œstrogènes, le lactogène placentaire humain (hPL) et la gonadotrophine chorionique humaine (hCG).
- La protection immunitaire : Il protège le fœtus contre certaines infections et substances nocives présentes dans le sang maternel.
Circulation Fœto-Placentaire : Un Réseau Complexe
La circulation fœto-placentaire est un réseau complexe qui permet au sang oxygéné et riche en nutriments de nourrir le fœtus. Elle comprend :
- Les artères ombilicales : Transportent le sang appauvri en oxygène du fœtus vers le placenta.
- La veine ombilicale : Rapporte du placenta le sang enrichi en oxygène et en nutriments vers le fœtus.
- Les villosités choriales : Servent d'interface pour l'échange de substances entre les sangs maternel et fœtal.
Les échanges au niveau du placenta n'ont pas lieu directement par contact sanguin, mais par diffusion, assurée par la fine barrière formée par les cellules placentaires. La veine ombilicale est unique car elle est l'un des rares vaisseaux sanguins veineux à transporter du sang riche en oxygène.
Échange Placentaire : Physiologie et Pathologie
L'échange placentaire est un processus critique impliquant le transfert de nutriments, d'oxygène et de déchets entre la mère et le fœtus. En plus des fonctions normales (physiologiques), certains échanges peuvent devenir pathologiques, affectant la santé maternelle et fœtale.
- Physiologique : Inclut la diffusion de l'oxygène, le passage des nutriments essentiels et de petites quantités d'anticorps maternels.
- Pathologique : Peut être causé par des anomalies placentaires ou des conditions maternelles, entraînant des complications comme le retard de croissance intra-utérin (RCIU). Certains médicaments et infections peuvent également traverser le placenta et impacter le développement fœtal.
D'un point de vue pathologique, certaines pathologies comme le diabète gestationnel peuvent altérer les fonctions placentaires, perturbant ainsi les échanges normaux. Cela peut conduire à des complications variées, nécessitant une surveillance médicale rigoureuse tout au long de la grossesse.
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Mécanismes de Transfert Placentaire des Médicaments
Le passage des médicaments à travers la « barrière » placentaire s’effectue grâce à différents mécanismes : le transfert passif, la diffusion facilitée, le transport actif, la phagocytose et la pinocytose. La pinocytose et la phagocytose représentent un mode de transfert tout à fait minoritaire pour les médicaments, et la diffusion facilitée n’est que très peu utilisée. Cette diffusion est médiée par un transporteur mais ne nécessite pas d’énergie. Le transfert médicamenteux est donc effectué en fonction de son gradient de concentration, et peut être inhibé par des analogues structuraux. La diffusion passive ne nécessite pas d’énergie, n’est pas saturable et n’est pas sujette à l’inhibition compétitive. Quand les produits traversent le placenta de façon passive, leur passage est fonction de leur concentration dans la circulation maternelle, de leurs propriétés physico-chimiques et des propriétés du placenta.
Le taux de transfert d’une molécule à travers une membrane par diffusion passive est directement lié à l’aire de la surface d’échange, l’épaisseur de la membrane et du flux sanguin irriguant la membrane. La distribution du sang maternel dans le placenta est un premier pas pour le transfert d’une molécule et est fonction du flux sanguin utérin et de la perméabilité de la membrane placentaire. Toute condition qui restreint le débit utérin maternel aura des répercussions sur le passage des médicaments.
Transport Actif et Transporteurs Placentaires
Le transport actif d’une molécule implique son transfert contre un gradient de concentration et nécessite donc de l’énergie. De nombreux transporteurs ont été découverts dans le placenta. La plupart des transporteurs d’influx ont été mis en évidence en raison de leur rôle physiologique d’entrée de substances endogènes nécessaires au bon développement du fœtus.
- SERT et NET sont exprimés sur la membrane apicale du trophoblaste, et transportent la sérotonine, la dopamine, l’adrénaline et la noradrénaline. SERT et NET placentaires sont identiques à ceux des neurones sérotoninergiques et noradrénergiques et peuvent donc être la cible des antidépresseurs tels que la fluoxétine (Prozac®), la sertaline (Zoloft®), la paroxetine (Deroxat®) et le citalopram (Seropram®).
- OCT3 appartient à la famille des transporteurs de cations organiques, et est présent sur la membrane basale du trophoblaste. Ce transporteur peut être inhibé par les hormones stéroïdes. La fonction physiologique d’OCT3 est de faciliter la clairance des catécholamines de la circulation fœtale.
- Transporteurs de cations organiques (OCTN1 et OCTN2): OCTN1 est proche de la structure de OCT3 et est fortement exprimé au niveau du placenta. Parmi ses substrats exogènes on trouve la cimétidine, la clonidine, la nicotine, la procainamide, la pyrilamine, la quinine, la quinidine, le vérapamil, l’ofloxacine, et la levofloxacine. Il est exprimé sur la membrane apicale. Il transporte aussi des cations inorganiques. Certaines bêta-lactamines, comme la céphaloridine, sont reconnues par OCTN2.
- Récepteur et transporteur de folates: L’acide folique est un nutriment essentiel pour le fœtus. Il traverse le placenta à l’aide d’un récepteur de folates situé sur la membrane apicale du syncytiotrophoblaste et d’un transporteur de folates réduits situé sur la membrane basale.
- Monocarboxylate transporters (MCTs): Les transporteurs de monocarboxylates sont exprimés au pôle basal ou apical des trophoblastes. MCT est de transporter du lactate, mais aussi du pyruvate et du bêtahydroxybutyrate.
- Equilibrative nucleoside transporters (ENT1 et ENT2): Ces transporteurs de nucléosides ont été trouvés sur la membrane basale et apicale du trophoblaste. Ils peuvent transporter de nombreux médicaments tels que la cytarabine, la gentamicine et des antirétroviraux tels que la zalcitabine (ddC) et la zidovudine.
Transporteurs d'Efflux et Résistance Multidrogue
Durant ces dernières années, certains transporteurs ont été découverts lors de leur association au phénomène de « multidrug resistance » sur des cellules cancéreuses. Il s’agit principalement des transporteurs d’efflux de la famille ABC (ATP-Binding Cassette), tels que la P-glycoprotéine (également appelée P-gp ou MDR1 ou ABCB1), les MRPs (Multidrug Resistance-associated Proteins) (codées par les gènes ABCC1 à 6 et ABCC10 à 12), et la Breast Cancer Resistance Protein (BCRP ou ABCG2).
- P-glycoprotéine (P-gp): Ushigome et al. ont montré que la P-gp régule le passage de la vincristine, de la vinblastine et de la digoxine à l’intérieur des cellules trophoblastiques. Le transfert de ces médicaments à travers le trophoblaste semble plus important du fœtus à la mère que dans le sens opposé. En présence d’inhibiteurs de la P-gp, ce transport est réduit, ce qui entraîne une augmentation de l’accumulation fœtale.
- MRPs (Multidrug Resistance-associated Proteins): Les fonctions physiologiques des protéines MRPs placentaires restent spéculatives, bien qu’il semble qu’elles puissent jouer un rôle fœtoprotecteur en permettant l’excrétion des produits de métabolisme final du fœtus vers la mère.
- Breast Cancer Resistance Protein (BCRP): Une très forte expression de BCRP dans le placenta humain a été rapportée par Allikmets et al. Des études ont montré que l’inhibition de BCRP par l’élacridar (GF 120918), un inhibiteur de BCRP et de la P-gp, augmente de manière significative le passage du topotécan dans le fœtus. Le rôle de BCRP dans la restriction du passage materno-fœtal du topotécan a été montré dans une autre étude, dans laquelle l’accumulation de topotécan dans les fœtus BCRP1-/- étaient deux fois plus importante que chez les fœtus BCRP1+/+. L’activité fonctionnelle de BCRP a été mise en évidence dans des vésicules de microvillosités membranaires de placenta humain. BCRP semblerait contribuer à la fonction protectrice du placenta en effluant des médicaments et xénobiotiques contenus dans le sang maternel. Son expression serait constante durant la grossesse et serait supérieure à celle de la P-gp dans le placenta humain à terme. BCRP limitait le passage transplacentaire du glibenclamide.
Barrière Placentaire : Une Protection Essentielle
La barrière placentaire joue un rôle crucial en tant que ligne de défense principale entre la mère et le fœtus. Elle assure l'échange de nutriments tout en protégeant le fœtus des substances nocives. La barrière placentaire est constituée par l’endothélium des capillaires fœtaux, le mésenchyme qui les entoure et le trophoblaste (cytotrophoblaste en couche discontinue en fin de grossesse et syncytiotrophoblaste).
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Mécanismes de Protection
La barrière placentaire est essentielle pour maintenir un environnement sain pour le fœtus. Voici comment elle s'assure de filtrer les éléments indésirables :
- Épaisseur cellulaire : Les cellules trophoblastiques forment une couche protectrice qui filtre les substances qui peuvent atteindre le fœtus.
- Sélectivité des échanges : Seules les petites molécules, comme les nutriments et l'oxygène nécessaires, peuvent traverser directement.
- Sécrétion d'hormones : Le placenta sécrète des hormones pour aider à réguler la santé fœtale et maternelle.
- Protection immunologique : Empêche le passage de la plupart des particules immunogènes qui pourraient attaquer le fœtus.
Malgré ces mécanismes, certains agents pathogènes ou substances telles que l'alcool peuvent malheureusement traverser la barrière.
Facteurs Affectant le Développement et le Fonctionnement du Placenta
Plusieurs facteurs peuvent affecter le développement et le fonctionnement du placenta, notamment :
- L'hypertension artérielle
- Le diabète
- Les infections
- Le tabagisme
- La consommation d'alcool
- La prise de certaines drogues
- Les anomalies chromosomiques
Physiologie Placentaire et Implications Cliniques
La compréhension de la physiologie placentaire est primordiale pour diagnostiquer et traiter les pathologies chez la mère et l'enfant. Les dysfonctionnements du placenta peuvent avoir divers impacts cliniques, pouvant influencer le déroulement de la grossesse et la santé néonatale.
Dysfonctionnements et Pathologies Liées au Placenta
Les pathologies placentaires posent des risques significatifs pendant la grossesse. Voici quelques-unes des conditions les plus courantes :
- Insuffisance placentaire : Cette condition entraîne un apport insuffisant de nutriments et d'oxygène au fœtus, souvent entraînant un retard de croissance intra-utérin (RCIU).
- Placenta praevia : Implante le placenta sur le col de l'utérus, posant des risques pendant l'accouchement.
- Décollement placentaire : Lorsque le placenta se sépare prématurément de la paroi utérine, causant des saignements.
- Pré-éclampsie : Marquée par l'hypertension, elle provoque des complications sévères pour la mère et peut compromettre le fonctionnement placentaire.
Un exemple illustratif de pré-éclampsie est une femme enceinte de 30 semaines qui présente une pression artérielle élevée et une protéinurie, nécessitant une surveillance médicale accrue et parfois un accouchement prématuré pour protéger la santé de la mère et du fœtus.
Rôle du Placenta dans la Régulation Hormonale
Le placenta joue un rôle crucial dans la régulation hormonale pendant la grossesse en produisant des hormones essentielles comme la hCG, le lactogène placentaire humain, la progestérone et les œstrogènes.
- Progestérone : Elle est sécrétée essentiellement par le corps jaune gravidique jusqu’à la 9-10ème semaine. Dès le 4ème mois, la sécrétion placentaire intrinsèque suffit au maintien de la grossesse. La progestérone placentaire est métabolisée aux 3/4 dans l’organisme maternel, le 1/4 restant étant métabolisé par le fœtus. Son taux maximal de sécrétion est de 250 mg/jour à terme. Il existe une chute de la progestérone juste avant l’accouchement. Outre ses effets périphériques classiques (réduction du tonus de la musculature lisse, du tonus de l’estomac, de la motilité intestinale, du tonus vasculaire - augmentation de la température basale…), la progestérone induit pendant la grossesse un ramollissement au niveau du corps utérin et une hypertonie au niveau du col.
- Œstrogènes : À partir de la 8ème semaine de grossesse, le placenta est la source majeure d’œstrogènes maternels, en particulier d’œstriol. Le placenta humain est un tissu stéroïdogénique incomplet. Il fait intervenir la fonction maternelle et fœtale pour la réalisation de certaines réactions enzymatiques ou pour la fourniture de certains précurseurs. Le trophoblaste humain ne possède pas de cytochrome P450 17α-hydroxylase/17.20-lyase. Il ne peut convertir la prégnénolone et la progestérone en androgènes, eux-mêmes substrats pour la synthèse des œstrogènes. Il contribue à la production de l’œstrone et de l’œstradiol. Le S-DHEA est hydrolysé par une stérol-stéroïde sulfatase placentaire puis aromatisé en œstrogènes par le cytochrome P450 aromatase (P450 arom) du syncytiotrophoblaste. En revanche, la majorité de l’œstriol est synthétisée à partir du sulfate de 16α-hydroxy-DHEA fourni par le fœtus. L’œstriol (E3), le 17β-œstradiol (E2) et l’œstrone (E1) sont les trois hormones œstrogéniques les plus sécrétées pendant la grossesse. Leur synthèse nécessite la contribution du fœtus (en particulier des enzymes tel que la 17-hydroxylase et la sulfokinase). Le taux maximal de sécrétion des œstrogènes est de 30 à 40 mg/jour. À terme, la production journalière est de l’ordre de 40 mg. Fœtus et placenta agissent en symbiose et réalisent un système endocrinien autonome au sein de l’organisme maternel. Les œstrogènes combinent leurs effets avec ceux de la progestérone pour inhiber la lactation pendant la grossesse. Ils permettent la prolifération de l’endomètre, sont des inducteurs de la croissance utérine.
Modèles d'Étude du Transport Placentaire
Plusieurs modèles ont été mis en place pour étudier in vitro le transport placentaire des nutriments, médicaments et toxiques. Ces modèles permettent de contourner les problèmes d’ordres éthiques et méthodologiques inhérents aux modèles in vivo.
- Modèle ex vivo du cotylédon perfusé: Après un examen attentif, un cotylédon d’un placenta à terme est sélectionné pour une étude de perfusion. L’intégrité et la viabilité du tissu placentaire sont suivies par la mesure des pressions partielles dans les circuits fœtaux et maternels et de la consommation de glucose. Avec l’avancée des connaissances concernant l’identité, la localisation et la régulation des transporteurs placentaires, l’utilisation de cette méthode est amenée à se développer. Par exemple, l’addition d’inhibiteurs spécifiques de transporteurs permettra une estimation plus précise de l’implication d’un transporteur dans le passage transplacentaire d’un médicament donné.
- Modèles in vitro à partir de fragments tissulaires ou de lignées cellulaires: Ces modèles sont utilisés pour connaître l’existence ou non de systèmes de transport et de métabolisation dans le placenta à partir de fragments tissulaires ou de lignées cellulaires explorées in vitro. Les coupes placentaires et les explants villositaires qui offrent l’avantage de pouvoir conserver la microarchitecture ainsi que les interactions cellulaires et les communications paracrines du placenta. Les cultures primaires de syncytiotrophoblastes permettent l’étude de la capture et des mécanismes de transport à l’échelon cellulaire et moléculaire. L’isolement et la culture de trophoblastes villeux mononucléés dérivant de placenta de 1er trimestre ou à terme est actuellement bien décrit. La capture de substances radioactives peut être mesurée aussi bien sur des trophoblastes mononucléés que sur des cellules multinucléées adhérentes résultant de la formation du syncytium. L’expression endogène de multiples transporteurs dans ces trophoblastes isolés est un des avantages de cette technique, permettant ainsi d’avoir une meilleure compréhension des interactions potentielles entre les xénobiotiques et les substances naturelles.
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