Introduction
La méiose est un processus essentiel à la reproduction sexuée, permettant la formation de gamètes haploïdes (cellules sexuelles) à partir de cellules diploïdes. Ce processus complexe assure la diversité génétique en mélangeant les gènes des parents, mais des erreurs peuvent survenir, conduisant à des anomalies chromosomiques telles que la trisomie et la monosomie. Cet article explore en détail les mécanismes de la méiose, les causes et les conséquences de ces anomalies, ainsi que les exemples les plus courants chez l'humain.
La Méiose : Un Processus Clé pour la Diversité Génétique
La méiose est un type particulier de division cellulaire qui se déroule dans les organes sexuels (testicules et ovaires chez les mammifères). Elle comprend deux divisions cellulaires successives, chacune divisée en plusieurs phases : prophase, métaphase, anaphase et télophase.
Première Division Méiotique (Méiose I)
- Prophase I : L'ADN se condense en chromosomes. Durant cette phase, un phénomène crucial se produit : le crossing-over. Les chromosomes homologues (chromosomes d'une même paire) s'apparient étroitement et échangent des portions de chromatides, ce qui crée de nouvelles combinaisons d'allèles (versions d'un gène). C'est le brassage intrachromosomique.
- Métaphase I : Les paires de chromosomes homologues migrent vers l'équateur de la cellule.
- Anaphase I : Les chromosomes homologues se séparent et migrent vers les pôles opposés de la cellule. Ici, il y a un brassage des chromosomes de part et d’autre de l’équateur de la cellule, on parle de brassage inter-chromosomique.
- Télophase I : Deux noyaux se forment, chacun contenant un nombre haploïde de chromosomes (n), mais chaque chromosome est encore constitué de deux chromatides. On parle de division réductionnelle car le nombre de chromosomes est réduit de moitié.
Deuxième Division Méiotique (Méiose II)
La méiose II ressemble à une mitose classique.
- Prophase II : L'ADN se condense à nouveau.
- Métaphase II : Les chromosomes migrent vers l'équateur de la cellule.
- Anaphase II : Les chromatides de chaque chromosome se séparent et migrent vers les pôles opposés de la cellule.
- Télophase II : Quatre noyaux se forment, chacun contenant un nombre haploïde de chromosomes (n), et chaque chromosome est constitué d'une seule chromatide. On parle de division équationnelle car le nombre de chromosomes reste le même.
Importance du Brassage Génétique
La méiose participe au brassage génétique et plus particulièrement à la diversité des gamètes. Lors de la méiose, en prophase de première division, des échanges de portions de chromatides se produisent entre les chromosomes homologues d’une même paire, au moment où ils sont étroitement accolés. Ce phénomène est le crossing-over : des allèles d’un chromosome peuvent alors être échangés avec les allèles portés par le chromosome homologue.
La méiose et la fécondation sont à l’origine de combinaisons alléliques uniques grâce au brassage génétique. En reprenant les 223 possibilités de gamètes pour chaque parent, lors de la fécondation on a $2^{23} \times 2^{23}$ soit environ 70 000 milliards de génotypes différents pour les zygotes de l’espèce humaine. Ce calcul ne prend pas en compte les possibilités de brassages intrachromosomiques dues aux crossing-over.
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Fécondation : Rétablissement du Nombre Diploïde de Chromosomes
La fécondation est la fusion des noyaux de deux gamètes haploïdes : l'ovule (gamète femelle) et le spermatozoïde (gamète mâle). Lors de la fécondation, les gamètes sont choisis de manière aléatoire.
Les spermatozoïdes s'approchent de l'ovule et se frayent un chemin à l'intérieur de l'enveloppe de l'ovule grâce à des enzymes contenus dans leur tête. Une fois l'enveloppe franchie, le spermatozoïde arrive au contact du cytoplasme : dès ce moment l'ovule bloque tout autre passage. Les membranes du spermatozoïde fusionnent avec celle de l'ovule, ce qui permet le passage du noyau du spermatozoïde dans le cytoplasme de l'ovule. Ainsi, un noyau à 46 chromosomes à 2 chromatides est créé : cette caryogamie marque la fin de la fécondation. Cette dernière va se diviser, c'est à dire subir des mitoses pour ensuite former le fœtus.
La fécondation rétablit le nombre diploïde de chromosomes (2n) dans le zygote, la cellule résultante de la fusion des deux gamètes. Chaque paire de chromosomes étant identifiée par un numéro, les paires 1 à 22 sont les autosomes tandis que la 23ᵉ paire correspond aux chromosomes sexuels X et Y, appelés gonosomes. Le zygote reçoit ainsi un chromosome de chaque paire de chaque parent.
Anomalies du Nombre de Chromosomes : Trisomie et Monosomie
Les anomalies du nombre de chromosomes correspondent à un nombre anormal de chromosomes au niveau du caryotype. Il existe beaucoup de possibilités de combinaisons pour les zygotes, mais seule une fraction d’entre eux sera viable et pourra se développer. C’est en partie la conséquence d’anomalies du nombre ou de la structure des chromosomes lors de la méiose.
Après la fécondation, un individu présentant un caryotype anormal peut prendre naissance suite à un mauvais déroulement de la méiose. Cet individu anormal peut soit présenter un chromosome en moins, dans ce cas il est atteint de monosomie, soit présenter un chromosome en plus, il souffrira alors de trisomie.
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Ces anomalies sont dues à 3 causes possibles:
- Dysfonctionnement de la méiose au niveau de la première division
- Dysfonctionnement de la méiose au niveau de la seconde division
- Translocation d'un bout de chromosome sur un autre chromosome d'une autre paire
Non-Disjonction des Chromosomes
La cause la plus fréquente des anomalies du nombre de chromosomes est la non-disjonction. Lorsque les chromosomes homologues ou les chromatides migrent vers les pôles de la cellule ils ne se séparent pas. Il y a une non-disjonction des chromosomes homologues lors de la première division. Lors de la deuxième division, les gamètes issus de la première cellule fille contiennent deux chromatides soit des gamètes avec un caryotype de 24 chromosomes au lieu de 23. Par contre, on observe une non-disjonction des chromatides dans une des cellules filles lors de la deuxième division de la méiose II.
Il ressort de la comparaison de ces exemples que dans le cas d’une non-disjonction lors de la première division, les gamètes produits sont soit à l’origine d’une monosomie soit d’une trisomie.
Trisomie
La trisomie est une anomalie chromosomique caractérisée par la présence d'un chromosome supplémentaire dans une paire. Ainsi, au lieu de deux chromosomes, la personne en possède trois.
- Mécanisme : La trisomie résulte généralement d'une non-disjonction lors de la méiose, où une paire de chromosomes homologues ne se sépare pas correctement pendant la première division (méiose I) ou les chromatides sœurs ne se séparent pas pendant la deuxième division (méiose II). Cela conduit à la formation de gamètes avec un chromosome supplémentaire. Si un tel gamète féconde un gamète normal, l'embryon résultant aura trois copies de ce chromosome. Des gamètes contenant deux chromosomes 21 peuvent être formés à cause d’anomalies lors de la première ou lors de la seconde division de méiose. Si un tel gamète féconde un gamète possédant un chromosome 21, l’embryon résultant possédera trois chromosomes 21. De telles méioses produisent également des gamètes sans chromosome 21.
- Exemples : Les trisomies les plus connues sont la trisomie 21 (syndrome de Down), la trisomie 18 (syndrome d'Edwards) et la trisomie 13 (syndrome de Patau). Les trisomies 13, 18 et 21 sont les seules viables dans l’espèce humaine.
Monosomie
La monosomie est une anomalie chromosomique caractérisée par l'absence d'un chromosome dans une paire. Ainsi, au lieu de deux chromosomes, la personne n'en possède qu'un seul.
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- Mécanisme : La monosomie résulte également d'une non-disjonction lors de la méiose, où une paire de chromosomes homologues ne se sépare pas correctement. Cela conduit à la formation de gamètes sans ce chromosome. Si un tel gamète féconde un gamète normal, l'embryon résultant aura un seul exemplaire de ce chromosome.
- Exemples : La monosomie la plus connue est la monosomie X (syndrome de Turner). La monosomie Y n’est pas viable. En effet, le chromosome X possède entre autres, les gènes responsables de la mise en place de l’appareil reproducteur embryonnaire. Le chromosome Y possède le gène SRY responsable de la différenciation de l’appareil reproducteur embryonnaire en appareil reproducteur mâle. Ce gène est donc inopérant en l’absence de X.
Exemples Spécifiques de Trisomies et de Monosomies
Trisomie 21 (Syndrome de Down)
La trisomie 21, ou syndrome de Down pour les anglo-saxons, est donc à la fois l’anomalie chromosomique la plus courante à la naissance, et une pathologie dont l’espérance de vie est importante et grandissante. En effet l’espérance de vie, en France, en 1960, des patients porteurs d’une trisomie 21 était de 9 ans, alors qu’aujourd’hui elle est de plus de 60 ans pour la moitié de ces patients. Les avancées de la médecine ont permis de mieux prendre en charge ces enfants aux comorbidités multiples. Les progrès chirurgicaux notamment ont permis d’améliorer la survie des patients porteurs d’une cardiopathie congénitale ou d’une malformation digestive qui concernent tout de même plus de la moitié des patients à la naissance (en condition « sauvage », c'est-à-dire en l'absence de dépistage prénatal). La prise en charge de l’hypothyroïdie et de la sensibilité aux infections a également été essentielle. La prise en charge sociale et médicale a grandement évolué, passant d’enfants non médicalisés et isolés, à une prise en charge active (la trisomie 21 a longtemps été une contre-indication à de nombreux actes médicaux), médicale, paramédicale et sociale.
La trisomie 21 se caractérise, comme son nom l’indique, par la présence de trois chromosomes 21. Les personnes porteuses de cette anomalie présentent diverses caractéristiques : nuque large, visage de forme spécifique (d’où dérive le nom de « mongolisme » autrefois donné à la maladie), malformations viscérales (cardiopathie, malformation digestive), problèmes métaboliques et retard mental plus ou moins important. Concernant la fertilité des hommes et femmes porteuses d’une T21, la littérature ancienne fait état d’une stérilité masculine, qui n’est absolument pas documentée et semble infirmée. Les femmes ont une fertilité normale.
Dans sa forme la plus courante, la trisomie 21 se caractérise par la présence de trois chromosomes 21. En général, l’origine de cette trisomie est une fécondation entre un gamète possédant un chromosome 21 et un gamète possédant deux chromosomes 21. Dans la très grande majorité des cas, l’anomalie est portée par l’ovocyte. En effet, le vieillissement des ovocytes est à l’origine d’anomalies méiotiques favorisant la survenue d’une trisomie. Normalement, un gamète possède un seul chromosome 21. La présence de deux chromosomes 21, peut provenir d’une non-disjonction des chromosomes homologues (lors de la première division de méiose) ou des chromatides sœurs (lors de la seconde division de méiose). La trisomie 21 est alors dite libre et homogène. Libre, car il y a bien trois chromosomes 21, non liés à un autre chromosome, donc une formule à 47 chromosomes. Homogène, car l’ensemble des cellules du zygote porte la trisomie.
La trisomie 21 peut avoir de nombreuses origines. La trisomie 21 est l’anomalie chromosomique la plus fréquente dans l’espèce humaine. Dans 92,3 % des cas, la trisomie 21 est due à la présence de trois chromosomes 21 indépendants. La cause la plus courante de cette trisomie (soit 61.7% des cas) est une mauvaise répartition des chromosomes homologues lors de la première division de méiose maternelle ce qui produit soit un ovocyte présentant un chromosome supplémentaire soit un ovocyte à qui il manque 1 chromosome. Dans cette anomalie de première division, il y a absence de séparation des chromosomes homologues de la paire 21.
La fabrication des ovocytes (ovogénèse) est une méiose particulière car si elle partage équitablement les chromosomes, la division dans l’espace n’est pas équitable concernant le volume cytoplasmique. La première division donnera, à partir d’une cellule appelée ovocyte I, une cellule-fille de volume quasiment normal appelée ovocyte II et une cellule-fille de taille très réduite appelée « globule polaire » et destinée à disparaître. L’ovocyte II amorcera la deuxième division de méiose mais restera bloqué en métaphase II jusqu’ à la fécondation. Une fois celle-ci effectuée, la deuxième division se terminera. La cellule obtenue est donc un ovule mature possédant déjà le noyau du spermatozoïde.
Dans 15,3 % des cas, l’anomalie de division se passe en deuxième division de méiose maternelle. Dans ce cas la première division se réalise correctement et la paire de chromosomes doubles n°21 est séparée. Lors de la deuxième division, l’ovocyte II subira une anomalie de distribution : les chromatides sœurs du chromosome double 21 seront bien séparées mais non distribuées de part et d’autre de l’équateur. Ainsi si les deux chromatides restent dans la cellule destinée à être fécondée (l’ovule), celle-ci engendrera une cellule-oeuf présentant une trisomie 21.
Pour les cas restants de trisomie 21, cette dernière est due à la présence de deux chromosomes 21 indépendants et d’un chromosome 21 fusionné avec un autre chromosome comme le chromosome 13. Même s’il n’y a pas trois chromosomes 21 visibles au caryotype, l’information du chromosome 21 est présente en trois exemplaires car on la retrouve sur le chromosome 13.
Des gamètes contenant deux chromosomes 21 peuvent être formés à cause d’anomalies lors de la première ou lors de la seconde division de méiose. Si un tel gamète féconde un gamète possédant un chromosome 21, l’embryon résultant possédera trois chromosomes 21. De telles méioses produisent également des gamètes sans chromosome 21. chez la personne trisomique, au tout début de son développement embryonnaire. Dans ce dernier cas, on assiste à une trisomie 21 mosaïque : seule une partie des cellules de l’individu sont trisomiques.
Le phénotype des trisomiques 21 s’explique par la présence en triple exemplaire de certains gènes portés par le bras long du chromosome 21. Par conséquent, d’autres anomalies chromosomiques que celles décrites jusqu’ici peuvent conduire à ce phénotype : il suffit pour cela que le bras long du chromosome 21 soit présent en triple exemplaire. C’est ce qui arrive en cas de translocation d’un chromosome 21 sur un autre chromosome. On observe alors une trisomie 21 non libre, avec une formule à 46 chromosomes.
Trisomie 18 (Syndrome d'Edwards)
La trisomie 18 touche 1 naissance sur 8000 et l’espérance de vie de l’enfant est de 18 à 25 mois. Elle est caractérisée par un retard de croissance, une petite tête de forme anormale avec le nez retroussé et une petite bouche, de nombreuses anomalies des membres.
Trisomie XXY (Syndrome de Klinefelter)
On peut citer par exemple la trisomie XXY appelée syndrome de Klinefelter qui touche un enfant sur 5000. La présence du chromosome X supplémentaire perturbe la mise en route de l’appareil reproducteur mâle et donc la mise en place des caractères sexuels secondaires. Les garçons atteints sont stériles et présentent une silhouette longiligne, une poitrine de type légèrement féminin ainsi qu’une absence de pilosité. Les caractères sexuels secondaires sont normalement mis en place sous l’influence de l’hormone masculine appelée testostérone. Les testicules étant petits et inactifs, cette hormone n’est pas produite ce qui est à l’origine d’une absence de puberté.
Monosomie X (Syndrome de Turner)
La monosomie X ou syndrome de Turner touche 1 fille sur 500. Elle est viable mais rare car les embryons atteints sont fragiles et 98 % des grossesses débouchent sur une fausse couche précoce. Cette monosomie occasionne un retard de croissance ; des problèmes de fertilité ; l’apparition de lymphœdèmes, des anomalies de type cardiovasculaires, rénales, osseuses, O.R.L. et endocriniennes. La suspicion de ce syndrome peut arriver pendant la grossesse mais il est plus souvent détecté soit dans l’enfance soit dans l’adolescence lorsque les règles ne surviennent pas. Il n’existe pas de traitement au syndrome de Turner.
Translocations Chromosomiques et Trisomie 21
Dans certains cas, la trisomie 21 n'est pas due à la présence de trois chromosomes 21 indépendants, mais à une translocation d'un chromosome 21 sur un autre chromosome. On observe alors une trisomie 21 non libre, avec une formule à 46 chromosomes.
Il existe deux types de translocations :
- Translocation réciproque : Une translocation réciproque correspond à un échange de matériel entre deux chromosomes. Dans le cas de la translocation réciproque (Figure 2), il y a un échange de matériel entre deux chromosomes. Cela peut concerner n’importe quel autosome ou gonosome. Ainsi, en cas de translocation réciproque 7;21, un fragment terminal de chromosome 7 est échangé contre un fragment terminal de chromosome 21. On se retrouve donc avec un chromosome 7 tronqué et ayant hérité d’un morceau de 21, et un chromosome 21 tronqué ayant hérité d’un morceau de chromosome 7. Ces chromosomes sont appelés « dérivés de translocation ». Bien sûr, ils sont en paires avec, respectivement, un chromosome 7 normal, et un chromosome 21 normal. L’individu porteur de cette translocation réciproque, porte 46 chromosomes. Il est en bonne santé, car tout le matériel chromosomique est présent en quantité normale, mais « mal rangé », ce qui n’occasionne pas de phénotype particulier. En revanche, en cas de grossesse il y a un risque important de transmission d’une anomalie chromosomique déséquilibrée. L’individu peut en effet transmettre son chromosome 7 anormal et son chromosome 21 normal. Dans ce cas on a donc un zygote qui porte trois fois le même fragment de chromosome 21 (celui de chacun des deux chromosomes 21 et celui présent sur le chromosome 7). Cet individu a une trisomie 21 partielle, mais également une monosomie partielle du chromosome 7 (cf figure 3). Dans ces circonstances, le zygote n’aura pas de trisomie 21 partielle si et seulement si son parent lui a transmis ses chromosomes 7 et 21 normaux ensemble, ou ses chromosomes 7 et 21 remaniés ensemble. La genèse du déséquilibre est liée à la formation d’appariements non pas deux à deux des chromosomes homologues lors de la méiose, mais 4 à 4 (figure tétravalentes), avec donc 16 possibilités de disjonction. On comprend également que de nombreuses possibilités sont très déséquilibrées et donneront des fausses couches précoces.
- Translocation robertsonienne : Une translocation robertsonienne correspond à la fusion de deux chromosomes acrocentriques. Un autre type de translocation existe. Il s’agit des translocations dites robertsoniennes. Dans ce cas on observe la fusion complète de deux chromosomes différents ; par exemple d’un chromosome 21 complet avec un chromosome 14 complet. L’individu porteur d’une telle translocation équilibrée, a donc 45 chromosomes et est en bonne santé (par exemple : 1 chromosome 21 + 1 chromosome 14 + 1 chromosome 14;21, soit 3 chromosomes au lieu de 4). Tous les chromosomes ne peuvent pas donner de translocation robertsonienne. Seuls les chromosomes acrocentriques sont concernés. Il y en a cinq dans l’espèce humaine, les chromosomes 13, 14, 15, 21 et 22 (groupes D et G du caryotype). La particularité de ces chromosomes est d’avoir un centromère très « haut », avec un bras court (bras p), quasi inexistant, et porteur uniquement d’hétérochromatine avec des séquences répétées (microsatellites) et dépourvues de gènes. Les bras courts ayant peu d’importance et étant relativement similaires d’un chromosome acrocentrique à un autre, ils peuvent être perdus et provoquer la fusion de deux chromosomes acrocentriques. Seuls les chromosomes acrocentriques peuvent être à l’origine de translocations robertsoniennes.
Risque de Récidive
Un point intéressant est que le risque de récidive, c’est-à-dire la probabilité d’avoir un enfant de phénotype type trisomie 21, est différent selon les translocations (on parle de récidive car ces analyses chromosomiques sont réalisées en général suite à la naissance d’un premier enfant atteint de trisomie 21). Ce risque est à calculer au cas par cas pour les translocations réciproques, selon les points de cassures chromosomiques ; il est bien connu pour les translocations robertsoniennes. On constate donc qu’un parent porteur d’une translocation du chromosome 21 sur lui-même (translocation dite robertsonienne) est assuré d’avoir un enfant atteint. En effet les deux bras longs des chromosomes 21 sont désormais portés par un même « chromosome ». Ses gamètes sont donc assurés d’être soit porteurs de ce « chromosome », soit sans chromosome 21 du tout. Après fécondation, on obtient donc un embryon qui est soit trisomique 21 (trois bras longs 21), soit monosomique 21. Or la monosomie 21 est létale. Il est possible de préciser ces origines.
Dépistage et Diagnostic
Un dépistage prénatal (échographies, analyses biochimiques, voire caryotype, etc.) est ainsi mené lors du suivi d’une grossesse.
Le caryotype, est l’examen des chromosomes au microscope. Il est possible d’observer les 46 chromosomes sur toute cellule du corps humain en division spontanée, ou après induction de celle-ci. On observe chez certaines personnes des aberrations chromosomiques pouvant se traduire soit par un nombre anormal de chromosomes (aneuploïdie), soit par des chromosomes remaniés (anomalie de structure), les deux pouvant être liés (cf infra).
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