Introduction
Le développement embryonnaire est une période cruciale, un processus complexe où l'embryon se transforme rapidement. Parmi les structures clés qui se forment durant cette période, on trouve les arcs branchiaux. Cet article explore le développement de ces arcs, leur rôle dans la formation de la face et du cou, et leur implication dans certaines malformations congénitales, notamment les freins restrictifs buccaux.
Développement Embryologique Précoce
Le développement embryologique de l’embryon a lieu de la fécondation à la 8e semaine de gestation (10e semaine de grossesse). C’est une période durant laquelle le futur bébé évolue et se développe à grande vitesse. Au tout début de l’embryogenèse, l’embryon est visualisé comme un disque appelé le tube neural. Ensuite, vers la 4e semaine (6e semaine de gestation), le tube neural va se fermer pour donner 3 dilations. Dès cette 5e semaine de gestation (7e semaine de grossesse), l’embryon aura sa cavité orale primitive reliée à un estomac primitif. En même temps, du côté ventral, vont se développer les 6 branchies donnant les 5 arcs branchiaux. Les arcs pharyngiens (ou arcs pharyngés) correspondent à des structures cartilagineuses ventrales du squelette céphalique. Certains d’entre eux, appelés arcs branchiaux, portent les branchies des poissons adultes. Chaque arc est alors accompagné d’une artère nommée arc aortique qui amène le sang vers la surface d’échange respiratoire. Ces arcs pharyngiens apparaissent sous forme de plis dans la partie céphalique ventrale des embryons de nombreuses espèces (poissons, Amphibiens, Oiseaux, Mammifères). Bien que dépourvu de branchies, l’embryon humain présente six arcs pharyngiens qui apparaissent entre le 22ᵉ et le 30ᵉ jour. Le cinquième arc disparaît rapidement, sa présence est même contestée par certains.
Formation de la Langue et des Arcs Branchiaux
La langue primitive est formée à partir de arcs 1 à 4 entre les semaines 4 et 5 de la gestation.
Le Rôle des Crêtes Neurales Céphaliques (CCN)
Le façonnement de la forme de la tête et de ses composants est un apport essentiel des CCN au développement des Vertébrés par rapport aux Cordés non vertébrés qui n’ont pas de véritables CCN. Le développement de la mâchoire et donc de la prédation au sein des Vertébrés est un apport évolutif fonctionnel majeur dû aux crêtes neurales. Les CCN contribuent essentiellement au squelette cranio-facial ventral.
Pendant l’embryogenèse, le cerveau est divisé en 3 vésicules : prosencéphale (subdivisé ensuite en télencéphale et en diencéphale), mésencéphale et rhombencéphale (subdivisé en rhombomères puis ensuite en métencéphale et myélencéphale). Les couleurs mettent en évidence les régions du visage en développement qui correspondent à des populations de CCN d’origines axiales différentes. La proéminence faciale et les arcs pharyngés subissent ensuite une morphogenèse complexe pour former les structures de la face. Les structures squelettiques laissées en gris proviennent du mésoderme céphalique.
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Les cellules de crêtes neurales donnent naissance à l’os frontal tandis que le mésoderme paraxial céphalique donne naissance à l’os pariétal. Entre les deux os, se met en place la suture coronale. Les CCN qui contribuent au squelette cranio-facial colonisent le premier arc pharyngien (ou branchial) et le processus frontonasal. Les marquages par greffe caille-poulet ont permis de montrer que les CCN qui migrent du diencéphale postérieur se retrouvent dans le bourgeon naso-frontal, les CCN qui migrent du mésencéphale antérieur se retrouvent dans le processus maxillaire et dans la région rétro-oculaire, les CCN qui migrent du mésencéphale postérieur et des 2 premiers rhombomères se retrouvent dans l’arc mandibulaire.
Les CCN céphaliques doivent acquérir une information de position pour migrer correctement et se différencier en structures adéquates. Elles sont régionalisées entre autres par les gènes Hox. Les CCN les plus antérieures jusqu’au rhombomère 2 inclus n’expriment pas de gène Hox tandis que les CCN plus postérieures en expriment. Cela a un impact sur leur détermination. Seules les CCN qui n’expriment pas les gènes Hox peuvent donner du tissu osseux. La migration en flux bien distincts et définis, sans mélange, entre les différents niveaux de l’axe AP permet de préserver ces identités spécifiques des CCN et de les « transporter avec elles » vers leurs tissus de destination. Cependant, ces derniers peuvent dans une certaine mesure influencer le devenir des cellules et des régions du mésoderme céphalique peuvent induire des destinées nouvelles dans des CCN greffées ectopiquement, surtout si celles-ci sont en petit nombre.
Un code impliquant une combinaison des gènes Dlx permet de spécifier les structures dérivées des CCN du premier arc branchial : Dlx1 et Dlx2 sont exprimés dans les processus mandibulaire et maxillaire, Dlx5 et Dlx6 uniquement dans le processus mandibulaire et Dlx3 et Dlx4 que dans la région la plus distale du processus mandibulaire.
Les facteurs de transcription de type hélice-boucle-hélice basique Hand1 et Hand2 jouent un rôle essentiel dans le développement des crêtes neurales céphaliques. La délétion spécifique de Hand2 dans les CCN aboutit à la quasi-disparition de la mâchoire inférieure et de la langue. Un phénotype important des mutations perte-de-fonction de Hand1 n’apparait que si on les met dans un contexte hétérozygote pour Hand2, montrant une compensation fonctionnelle partielle. Non seulement, l’expression de ces facteurs de transcription est importante mais aussi leur phosphorylation sur des sérines/thréonines.
Apoptose et Freins Restrictifs Buccaux
Dans le cas du frein restrictif buccal, il y a une dégénérescence incomplète de tissus. Cela laisse la langue attachée au plancher de la bouche, provoquant des restrictions. Cela est comparable au phénomène de syndactylie des doigts. La face et le palais sont les endroits les plus susceptibles d’avoir une malformation (Avery and Chiego, 2006). En effet, leur développement est très sensible et extrêmement vulnérable. Comme dit plus haut, les freins de la langue viennent donc d’une insuffisance d’apoptose cellulaire ou programme de mort cellulaire. Une déficience de cette apoptose cellulaire va laisser une certaine quantité de tissus.
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Facteurs Génétiques et Épigénétiques
L’épigénétique correspond au domaine se focalisant sur toutes les modifications (ou facteurs) qui ne sont pas codés par la séquence d’ADN (méthylations, prions…). Elle régule l’activité des gènes en facilitant ou en empêchant leur expression. Elle est fondamentale car elle permet une lecture différente d’un même code génétique.
Dans le cas des freins, le gène qui nous intéresse et celui qui code pour l’enzyme méthylènetetrahydrofolate réductase plus connue sous ce nom raccourci de MTHFR. Il existe des variations (attention, ce n’est pas une mutation) dans ce gène codant pour cette enzyme MTHFR. Ces variations sont associées aux malformations de la ligne médiane du corps (les organes dérivants du tube neural) dont les freins restrictifs buccaux. Cette association n’est pas encore définitive. Deux variantes connues sont les gènes A1298C et C677T qui peuvent, parfois, réduire l’activité de la méthylation des gènes. Ces 2 variations sont présentes parfois dans 50% de certaines populations et leur hérédité est dominante. Les experts pensent que les mères porteuses d’une de ces variantes devraient recevoir de fortes doses de suppléments d’acide folique sous forme active (folate ou méthyl folate). Cela permettrait de diminuer le risque de malformation dérivant du tube neural. C’est le méthyl folate qui est l’indispensable vitamine permettant la fermeture correcte du tube neural. Ce méthyl folate est également impliqué dans l’apoptose des cellules (la mort cellulaire). Étant donné que les personnes avec une déficience de la MTHFR ne peuvent transformer l’acide folique en folate (méthyl folate). Il ne sert donc à rien de leur administrer de fortes doses d’acide folique. Il sera important que ces personnes prennent de l’acide folique métabolisé, c’est-à-dire de l’acide folique sous forme de méthyl folate. Jusqu’à présent, les experts s’accordent sur le fait que la meilleure manière d’augmenter l’absorption du méthyl folate serait probablement de le prendre directement dans l’alimentation. Un autre gène mis en cause par Klockars (2007) est le gène TBX22 dont 6 mutations ont été découvertes (Braybrook et al., 2002).
Autres Facteurs Influents
Les experts s’accordent sur le fait que la meilleure manière d’augmenter l’absorption du méthyl folate serait probablement de le prendre directement dans l’alimentation. Un autre gène mis en cause par Klockars (2007) est le gène TBX22 dont 6 mutations ont été découvertes (Braybrook et al., 2002).
Le développement des CCN céphaliques est bien sûr influencé par des molécules de signalisation produites dans leur environnement. Par exemple, Sonic Hedgehog (Shh) est exprimé dans la zone épidermique fronto-nasale (FEZ) et il contrôle notamment la prolifération. Une activité de signalisation Wnt altérée est fortement associée à la présence d’une fente palatine. Par exemple, Wnt5a est exprimé dans le mésenchyme dérivé des CCN et les souris dépourvues de Wnt5a ou de son récepteur Ror2 ont une mandibule raccourcie et une fente palatine (He et al., 2008). Les facteurs BMP interviennent également. Une déficience en BMP4 entraîne des anomalies cranio-faciales, telles qu’une fente labiale et palatine, chez la souris comme chez l’homme (Liu et al., 2005; Suzuki et al., 2009). BMP4 régule la configuration proximodistale et le moment de la différenciation osseuse dans le mésenchyme mandibulaire (Liu et al., 2005; Merrill et al., 2008). Par exemple, l’une des cibles directes de la voie BMP est le gène Satb2 codant un facteur important pour le développement des ostéoblastes. Le gène Hand1 est également une des cibles directes (nous avons vu l’importance de ce gène plus haut) (Bonilla-Claudio et al., 2012). Des facteurs environnementaux tératogènes peuvent affecter le développement des CCN céphaliques.
Facteurs Environnementaux et Tératogènes
Egalement, une partie d’une des anomalies congénitales les plus fréquentes, la présence d’une fente labiale et d’une fente palatine (« bec-de-lièvre ») (1 naissance sur 1000 environ) est causée par l’exposition à des facteurs tératogènes environnementaux (alcool, fumée de cigarette, dioxine, déxaméthasone, métaux lourds) (Buser et Pohl, 2015; Carlson et al., 2022).
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Prévalence et Évolution des Freins Restrictifs
Selon les auteurs et les études sur les restrictions buccales, le pourcentage des freins restrictifs buccaux varie de 4% à 32% dans la population. Premièrement, les freins restrictifs existent depuis la nuit des temps : on les retrouve dans la Bible et Louis XIII lui-même en a eu… De plus ces dernières années, le taux d’allaitement tend tout de même à augmenter. Nous sommes donc plus attentifs aux problèmes que les mamans peuvent rencontrer et quand même de mieux en mieux formés aux pathologies de l’allaitement. Et enfin, le rôle du gène codant pour l’enzyme MTHFR n’est probablement que le dessus de l’iceberg. À l’heure actuelle, il est difficile de lui attribuer la responsabilité à 100% des freins restrictifs.
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