La trisomie 21, également connue sous le nom de syndrome de Down, est une anomalie chromosomique relativement fréquente. Pour bien comprendre cette condition, il est essentiel d'examiner les mécanismes de reproduction cellulaire, notamment la méiose, et les erreurs qui peuvent survenir lors de ce processus.
Méiose : La Base de la Diversité Génétique
La méiose est un processus fondamental de division cellulaire qui permet la formation des gamètes (cellules sexuelles), c'est-à-dire les ovocytes chez la femme et les spermatozoïdes chez l'homme. Elle est constituée de deux divisions cellulaires successives, précédées d'une réplication de l'ADN.
Première Division Méiotique : Réduction du Nombre de Chromosomes
La première division méiotique est une division réductionnelle. Elle sépare les paires de chromosomes homologues (bivalents) et réduit de moitié le nombre de chromosomes. Lors de cette division, il y a un brassage des chromosomes de part et d’autre de l’équateur de la cellule, on parle de brassage inter-chromosomique. Si nous possédons 23 paires de chromosomes c’est parce que nous en avons reçu un de chaque sorte de chacun de nos parents.
- Prophase I : Les chromosomes se condensent et deviennent visibles. Les chromosomes homologues s'apparient, formant des bivalents ou tétrades. C'est durant cette phase que se produit le crossing-over, un échange de portions de chromatides entre les chromosomes homologues.
- Métaphase I : Les centromères des chromosomes se disposent de part et d'autre de la plaque équatoriale.
- Anaphase I : Les paires de chromosomes homologues se séparent et migrent vers les pôles opposés de la cellule.
- Télophase I : Les chromosomes atteignent les pôles, et l'enveloppe nucléaire se reforme chez certaines espèces. La cellule se divise ensuite, produisant deux cellules filles haploïdes (à n chromosomes).
Deuxième Division Méiotique : Séparation des Chromatides
La seconde division sépare les chromatides de chaque chromosome. Le nombre de chromosomes n’est pas réduit, on passe simplement de deux cellules à n chromosomes doubles chacune à 4 cellules à n chromosomes simples chacune. On parle de division équationnelle. C’est une division dite équationnelle car on part de deux cellules-mères (issues de la première division de méiose) à n chromosomes à 2 chromatides, pour obtenir 4 cellules-filles à n chromosomes à 1 chromatide, les cellules-mères et les cellules-filles sont donc toutes haploïdes. Elle se déroule directement après la première, sans réplication de l'ADN.
- Prophase II : Les chromosomes se recondensent.
- Métaphase II : Les centromères des chromosomes s'alignent sur la plaque équatoriale.
- Anaphase II : Les chromatides sœurs se séparent et migrent vers les pôles opposés de la cellule.
- Télophase II : La cellule se divise, produisant quatre cellules haploïdes (à n chromosomes à 1 chromatide).
Brassages Génétiques : Intra et Interchromosomiques
La méiose est un processus essentiel pour la diversité génétique grâce aux brassages intra et interchromosomiques.
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- Brassage interchromosomique : Lors de la première division, les chromosomes homologues se séparent aléatoirement et migrent indépendamment vers les pôles opposés de la cellule. Cette migration aléatoire des chromosomes homologues aux pôles opposés de la cellule au cours de l'anaphase I de la méiose aboutit à une grande diversité de gamètes.
- Brassage intrachromosomique : Lors de la prophase I, des échanges de portions de chromatides se produisent entre les chromosomes homologues d’une même paire, au moment où ils sont étroitement accolés. Ce phénomène est le crossing-over : des allèles d’un chromosome peuvent alors être échangés avec les allèles portés par le chromosome homologue. Le crossing-over est l'échange de fragments entre chromosomes homologues, au cours de la prophase I de méiose. C'est le mécanisme à l'origine du brassage intrachromosomique.
Anomalies de la Méiose et Trisomie 21
Les anomalies de nombre des chromosomes peuvent être homogènes (présentes dans toutes les cellules), ou en mosaïque (présentes dans une proportion variable de cellules). L'origine des anomalies homogènes se situe soit au moment de la méiose pendant le processus qui aboutit à la formation des cellules reproductrices soit lors des premières divisions mitotiques du zygote, (ovule) après la fécondation. Le facteur de risque prédominant des anomalies de disjonction chromosomique méiotique est l'âge maternel élevé.
La trisomie est une maladie génétique due à la présence de trois chromosomes au lieu d'une paire. La trisomie 21 est une forme viable d’anomalie de nombre et touche 1 enfant sur 800. Appelé également syndrome de Down, les signes cliniques sont très nets. Dans 92,3 % des cas, la trisomie 21 est due à la présence de trois chromosomes 21 indépendants. La cause la plus courante de cette trisomie (soit 61.7% des cas) est une mauvaise répartition des chromosomes homologues lors de la première division de méiose maternelle ce qui produit soit un ovocyte présentant un chromosome supplémentaire soit un ovocyte à qui il manque 1 chromosome. Dans cette anomalie de première division, il y a absence de séparation des chromosomes homologues de la paire 21.
Non-Disjonction Méiotique
La cause la plus fréquente de la trisomie 21 est la non-disjonction des chromosomes 21 lors de la méiose, en particulier lors de la première division méiotique maternelle.
- Première division méiotique : Dans cette anomalie de première division, il y a absence de séparation des chromosomes homologues de la paire 21. La fabrication des ovocytes (ovogénèse) est une méiose particulière car si elle partage équitablement les chromosomes, la division dans l’espace n’est pas équitable concernant le volume cytoplasmique. La première division donnera, à partir d’une cellule appelée ovocyte I, une cellule-fille de volume quasiment normal appelée ovocyte II et une cellule-fille de taille très réduite appelée « globule polaire » et destinée à disparaître. L’ovocyte II amorcera la deuxième division de méiose mais restera bloqué en métaphase II jusqu’ à la fécondation. Une fois celle-ci effectuée, la deuxième division se terminera. La cellule obtenue est donc un ovule mature possédant déjà le noyau du spermatozoïde.
- Deuxième division méiotique : Dans 15,3 % des cas, l’anomalie de division se passe en deuxième division de méiose maternelle. Dans ce cas la première division se réalise correctement et la paire de chromosomes doubles n°21 est séparée. Lors de la deuxième division, l’ovocyte II subira une anomalie de distribution : les chromatides sœurs du chromosome double 21 seront bien séparées mais non distribuées de part et d’autre de l’équateur. Ainsi si les deux chromatides restent dans la cellule destinée à être fécondée (l’ovule), celle-ci engendrera une cellule-oeuf présentant une trisomie 21.
Trisomie 21 par Translocation
Pour les cas restants de trisomie 21, cette dernière est due à la présence de deux chromosomes 21 indépendants et d’un chromosome 21 fusionné avec un autre chromosome comme le chromosome 13. Même s’il n’y a pas trois chromosomes 21 visibles au caryotype, l’information du chromosome 21 est présente en trois exemplaires car on la retrouve sur le chromosome 13.
- Translocation robertsonienne : Dans ce cas on observe la fusion complète de deux chromosomes différents ; par exemple d’un chromosome 21 complet avec un chromosome 14 complet. L’individu porteur d’une telle translocation équilibrée, a donc 45 chromosomes et est en bonne santé (par exemple : 1 chromosome 21 + 1 chromosome 14 + 1 chromosome 14;21, soit 3 chromosomes au lieu de 4).
Autres Anomalies Chromosomiques
Ce type d’anomalies touche toutes les paires de chromosomes. Dans la plupart des cas ces anomalies sont éliminées car les embryons formés ne sont pas viables : on parle d’avortement spontané. Outre la trisomie 21, d'autres anomalies chromosomiques peuvent survenir lors de la reproduction, notamment :
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- Trisomie 18 (Syndrome d'Edwards) : La trisomie 18 touche 1 naissance sur 8000 et l’espérance de vie de l’enfant est de 18 à 25 mois. Elle est caractérisée par un retard de croissance, une petite tête de forme anormale avec le nez retroussé et une petite bouche, de nombreuses anomalies des membres.
- Syndrome de Klinefelter (XXY) : On peut citer par exemple la trisomie XXY appelée syndrome de Klinefelter qui touche un enfant sur 5000. La présence du chromosome X supplémentaire perturbe la mise en route de l’appareil reproducteur mâle et donc la mise en place des caractères sexuels secondaires. Les garçons atteints sont stériles et présentent une silhouette longiligne, une poitrine de type légèrement féminin ainsi qu’une absence de pilosité. Les caractères sexuels secondaires sont normalement mis en place sous l’influence de l’hormone masculine appelée testostérone. Les testicules étant petits et inactifs, cette hormone n’est pas produite ce qui est à l’origine d’une absence de puberté.
- Monosomie X (Syndrome de Turner) : La monosomie Y n’est pas viable. En effet, le chromosome X possède entre autres, les gènes responsables de la mise en place de l’appareil reproducteur embryonnaire. Le chromosome Y possède le gène SRY responsable de la différenciation de l’appareil reproducteur embryonnaire en appareil reproducteur mâle. Ce gène est donc inopérant en l’absence de X. La monosomie X ou syndrome de Turner touche 1 fille sur 500. Elle est viable mais rare car les embryons atteints sont fragiles et 98 % des grossesses débouchent sur une fausse couche précoce. Cette monosomie occasionne un retard de croissance ; des problèmes de fertilité ; l’apparition de lymphœdèmes, des anomalies de type cardiovasculaires, rénales, osseuses, O.R.L. et endocriniennes. La suspicion de ce syndrome peut arriver pendant la grossesse mais il est plus souvent détecté soit dans l’enfance soit dans l’adolescence lorsque les règles ne surviennent pas. Il n’existe pas de traitement au syndrome de Turner.
Dépistage et Diagnostic Prénatal
Le dépistage chromosomique prénatal est proposé à toutes les femmes enceintes quel que soit son âge et ses antécédents. Ce dépistage est actuellement basé sur l'étude combinée de marqueurs échographiques (mesure de l'épaisseur de la nuque fœtale) et marqueurs biologiques (dosage de plusieurs substances dans le sang maternel) au premier trimestre de grossesse.
Le diagnostic prénatal des anomalies chromosomiques est fondé sur l'analyse du caryotype fœtal. Il se fait toujours en accord avec les parents après une consultation médicale de conseil génétique. Un caryotype fœtal est proposé aux couples à risque élevé pour ces anomalies, que ce risque soit prévisible avant le début de la grossesse (antécédent familial d'anomalie chromosomique) ou imprévisible (dépistage chromosomique plaçant cette grossesse dans un groupe à risque, mise en évidence d'anomalies échographiques).
Trisomie 21 : Manifestations et Prise en Charge
La trisomie 21 est une anomalie chromosomique définie par la présence d'un chromosome 21 surnuméraire (trisomie 21 complète) ou de la présence d'un fragment de chromosome 21 surnuméraire (trisomie partielle). Le dépistage et le diagnostic prénatal chromosomiques ont entraîné dans les pays concernés, une diminution signification de l'incidence à la naissance.
Ce syndrome se caractérise par une déficience intellectuelle constante mais variable, le plus souvent légère à modérée, une hypotonie musculaire et une laxité articulaire fréquentes, des signes morphologiques caractéristiques. Un suivi médical doit être mis en place en raison de l'existence de malformations congénitales fréquemment associées (malformations cardiaques et digestives notamment) ou de complications : troubles sensoriels, épilepsie, leucémies, pathologies auto-immunes et endocriniennes, vieillissement prématuré tant sensoriel que neuro-cognitif (maladie d'Alzheimer). L'espérance de vie médiane est actuellement supérieure à 50 ans.
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