Introduction
Le développement embryonnaire du duodénum est un processus complexe et fascinant qui implique une série d'interactions cellulaires et moléculaires finement orchestrées. Parmi les acteurs clés de ce développement, on trouve les cellules des crêtes neurales (CCN), une population cellulaire unique aux vertébrés, qui contribuent à la formation de nombreux tissus et organes, y compris le système nerveux entérique du duodénum. Cet article explore les mécanismes moléculaires et cellulaires impliqués dans le développement du duodénum embryonnaire, en mettant l'accent sur le rôle essentiel des CCN et les conséquences des anomalies de ce développement.
Les cellules des crêtes neurales : une population cellulaire multipotente
En 1868, Wilhelm His a décrit une bande étroite de cellules, initialement situées du côté dorsal entre le tube neural et le futur épiderme. Il avait remarqué que ces cellules donnent naissance aux ganglions rachidiens. En effet, les cellules des crêtes neurales (CCN) sont une population cellulaire transitoire qui apparaît au cours du développement embryonnaire des vertébrés. Elles sont issues de la bordure neurale, une région située entre le tube neural et l'épiderme. Les CCN sont caractérisées par leur capacité à migrer sur de longues distances et à se différencier en une grande variété de types cellulaires, ce qui en fait une population cellulaire multipotente.
Migration et différenciation des CCN
Les CCN colonisent diverses régions de l’embryon au cours du développement et contribuent à la formation de multiples tissus et organes. Les greffes caille-poulet permettent de suivre la migration et le devenir des cellules de crêtes neurales. Une portion du tube neural d’un embryon de poulet a été remplacée par la même portion d’un embryon de caille du même âge. Après quelques heures où on laisse l’embryon chimérique se développer, on fixe l’embryon et on réalise des coupes soumises à la coloration Feulgen. Les cellules de caille ont un nucléole plus foncé dans le noyau que les cellules de poulet avec cette coloration. On observe que des cellules de caille (flèches) s’échappent du tube neural et migrent à travers l’embryon de poulet : ce sont les cellules de crêtes neurales. On peut aussi utiliser un anticorps QCPN qui reconnaît un antigène dans les cellules de caille qui est absent dans les cellules de poulet.
Les CCN peuvent se différencier en une variété de lignées : en mélanocytes, en ostéocytes et chondrocytes du squelette céphalique, en muscles lisses des vaisseaux partant du cœur, en neurones et cellules gliales (cellules de Schwann) du système nerveux périphérique (comportant le système nerveux entérique, sympathique et parasympathique mais aussi des récepteurs sensoriels dans la peau par exemple), en cellules endocrines de la médullosurrénale (et cette liste n’est pas exhaustive).
Les cellules de Schwann sont un des dérivés des cellules des crêtes neurales et forment des gaines de myéline autour des neurones dans le système nerveux périphérique. Elles ont des propriétés différentes par rapport aux oligodendrocytes qui ne sont pas dérivées des CCN (mais dérivées des cellules souches neurales restées dans le tube neural) et qui forment des gaines de myéline dans le système nerveux central. La diversité des structures produites ainsi que le fait que ces types cellulaires proviennent habituellement de 2 feuillets embryonnaires (ectoderme et mésoderme) indique clairement que les CCN sont des cellules multipotentes (Ishii et al., 2012). On peut même les considérer comme un quatrième feuillet spécifique des Vertébrés qui est le seul phylum où on peut les trouver (même si on trouve des cellules apparentées chez les Cordés non vertébrés).
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Multipotence et auto-renouvellement des CCN
Outre leur multipotence, les CCN présentent aussi des propriétés d’auto-renouvellement ce qui permet de les ranger dans la catégorie des cellules souches (Trentin et al., 2004, Thomas et al., 2008). Des régions dorsales de tubes neuraux (avant que les CCN n’émigrent) sont disséquées à partir d’embryons de poulet et placées dans un milieu qui favorise le développement de CCN en suspension et qui forment des sphères (crestosphères). Elles peuvent être aussi obtenues à partir de cellules ES (ou iPS) humaines que l’on fait se développer en CCN à la suite d’un protocole particulier. Les crestosphères peuvent être maintenues in vitro sur plusieurs semaines et elles expriment des marqueurs « classiques » de CCN (en bleu clair). On peut ensuite les faire différencier in vitro ou in vivo en divers dérivés des CCN.
A part les mélanocytes qui sont générés quel que soit le niveau de l’axe antéro-postérieur, les CCN ne donnent pas les mêmes dérivés selon leur position. Les différents types cellulaires produits par les CCN à différents niveaux antéropostérieurs sont représentés dans des embryons de poulet au stade 7 somites (à gauche) et 28 somites (à droite), car les CCN céphaliques émergent plus tôt au cours du développement que les CCN plus postérieures. La région qui donne naissance au mésectoderme (vert) (notamment les tissus cartilagineux et osseux de la tête) s’étend du niveau du diencéphale moyen jusqu’au rhombomère (r) 8 (correspondant à 4ème somite (S4). Les mélanocytes (gris) sont produits sur toute la longueur de l’axe. Les ganglions parasympathiques (jaune) dérivent de la CN mésencéphalique. Les ganglions entériques (orange) proviennent de la CN vagale (S1-S7) et lombosacrée (postérieure à S28). Postérieurement à S4, la CN du tronc produit les ganglions sympathiques (rouge), tandis que les ganglions sensoriels (bleu foncé) sont générés par la CN mésencéphalique et par la CN des niveaux rhombencéphaliques postérieurs à lombosacré. Signalons que parmi les CCN initialement désignées comme vagales, se trouvent une sous-population particulières appelées CCN cardiaques. Ces cellules apparaissent depuis le niveau de la vésicule otique jusqu’au niveau du 3ème somite et constituent la seule sous-population de la crête neurale qui contribue au système cardiovasculaire. Ces cellules migrent dans les arcs pharyngiens 3, 4 et 6, à partir desquels un sous-ensemble de cellules migre dans la voie d’éjection cardiaque, au sein de laquelle elles se condensent pour former le septum aortico-pulmonaire (Snider et al., 2007). Elles participent aussi à la formation de certaines valves cardiaques (Odelin et al., 2018).
Développement du duodénum et rôle des CCN
Le duodénum est la première partie de l'intestin grêle, située entre l'estomac et le jéjunum. Son développement embryonnaire est un processus complexe qui implique la formation du tube digestif primitif, sa régionalisation en différents segments, et la différenciation des cellules qui composent sa paroi. Les CCN jouent un rôle essentiel dans ce processus, en particulier dans la formation du système nerveux entérique (SNE), qui contrôle la motilité et la sécrétion du duodénum.
Formation du système nerveux entérique
Le SNE est un réseau complexe de neurones et de cellules gliales qui innerve la paroi du tube digestif. Il est souvent appelé le "deuxième cerveau" en raison de sa capacité à fonctionner de manière autonome, indépendamment du système nerveux central. Les CCN sont à l'origine de la plupart des neurones et des cellules gliales du SNE.
Les CCN vagales migrent le long du tube digestif primitif et prolifèrent, se différencient en neurones et cellules gliales, et forment les ganglions et les plexus du SNE. Ce processus est régulé par de nombreux facteurs de croissance et de signalisation, tels que le glial cell line-derived neurotrophic factor (GDNF) et l'endothéline-3 (Edn3).
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Anomalies du développement du duodénum
Des anomalies du développement des CCN, d’origine génétique et/ou environnementales, aboutissent aux neurocristopathies, aussi diverses que peuvent l’être les dérivés des CCN (Etchevers et al., 2019). Les anomalies du développement du duodénum peuvent entraîner diverses pathologies, telles que l'atrésie duodénale (obstruction congénitale du duodénum), la sténose duodénale (rétrécissement du duodénum) et la maladie de Hirschsprung (absence de neurones dans une partie du côlon).
La maladie de Hirschsprung est une neurocristopathie qui résulte d'une migration ou d'une différenciation anormale des CCN vagales, entraînant l'absence de neurones dans le côlon distal. Cette absence de neurones perturbe la motilité du côlon et provoque une constipation sévère.
Mécanismes moléculaires impliqués dans le développement des CCN
Le développement des CCN est contrôlé par de nombreux événements fondamentaux : la détermination du territoire multipotent « crête neurale » au sein de la bordure neurale, la transition épithélio-mésenchymateuse (EMT), la restriction de la pluripotence, la prolifération, la survie, la migration et la différenciation. Comment tous ces processus cellulaires sont coordonnés dans le temps et aussi dans l’espace de l’embryon que les CCN envahissent ?
Induction de la bordure neurale
Lors de la neurulation, l’ectoderme se sépare en différentes parties : une partie neurale, une partie épidermique et chez les Vertébrés, une partie intermédiaire entre les deux appelée la bordure neurale. La détermination de ces structures dans l’ectoderme provient du contrôle de l’activité de la voie BMP dans ses cellules : une forte activité de la voie BMP aboutit à la formation d’épiderme, une activité intermédiaire à la formation de la bordure neurale et une activité faible à la formation du tube neural. Le contrôle de la voie BMP provient essentiellement de la capture des ligands BMP (produits essentiellement ventralement) par des protéines secrétées provenant de l’organisateur de Spemann/nœud de Hensen qui est dorsal : chordine, noggin et follistatine (Marchant et al., 1998). Les gènes précoces exprimés dans la bordure neurale sont entre autres Pax3, Zic1 et Msx1 (Baker et al. , 1997; Marchant et al., 1998; Pla et Monsoro-Burq, 2018). Une fois que les gènes sont activés par les voies de signalisation, ils renforcent mutuellement leurs expressions.
La co-immunolocalisation de marqueurs de la plaque neurale (Sox2), de la bordure neurale (Pax7), de la bordure neurale et de l’ectoderme non-neural (Tfap2a, Msx1/2) et des progéniteurs de la placode (Six1) a montré que ces marqueurs se chevauchent largement dans les cellules de la bordure neurale chez le poulet (Roellig et al., 2017). Cette co-expression de plusieurs marqueurs est maintenue du début de la neurulation jusqu’à la fermeture du tube neural. En supposant que l’expression de chacun de ces marqueurs permet de prédire fidèlement les destins cellulaires, cette étude indique que la bordure neurale n’est pas divisée en régions à destins bien définis avant la fermeture du tube neural. Ce n’est qu’après que les différents territoires se définissent précisément. L’induction des crêtes neurales à partir des cellules de la bordure neurale passe pas un bon dosage entre Pax3 et Zic 1 (trop de Pax3 donne du neurectoderme et trop de Zic1 donne des placodes). L’induction des crêtes neurales implique aussi un renforcement de la signalisation BMP. Cela est rendu possible par une interaction entre les SMAD en aval du récepteur aux BMP et FHL3, protéine à domaines LIM, qui augmente l’activation de la transcription de Wnt8 en aval des SMAD (Alkobtawi et al., 2021).
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Spécification des CCN
Une nouvelle série de gènes est activée dans l’étape suivante du réseau de régulation génétique des CCN. Ils sont nommés les spécificateurs de CN. Il s’agit par exemple de Snail2, FoxD3, Sox9 et Sox10. Sox9 se charge d’inhiber tout programme neurogénique. Quand on l’exprime ectopiquement dans le tube neural, il est capable d’inhiber l’expression de Pax6, Nkx6, Irx3, Olig2 et Nkx2.2, autant de gènes impliqués dans la détermination des domaines du tube neural. La comparaison de l’expression des gènes dans les CCN céphaliques et troncales de la lamproie, qui est un vertébré sans mâchoires parasite, avec celle d’embryons de poulet a montré qu’alors que le poulet possède un sous-réseau de régulation génétique pour les CCN céphaliques qui est en bonne partie spécifique par rapport aux CCN troncales, les CCN céphaliques de la lamproie n’ont pas ce réseau céphalique et ressemblent plus aux CCN troncales du poulet (Martik et al., 2019). Fait intéressant, le réseau de régulation génétique céphalique semblent avoir été progressivement enrichis en gènes et en complexité à mesure que les vertébrés ont évolué.
Rôle de FoxD3
Des NC vagales et troncales dissociées de souris ont été cultivées à une densité clonale (une cellule donne une neurosphère) dans des conditions non adhérentes pendant 10 jours. Des neurosphères primaires de CCN normales ou mutantes (perte de fonction homozygote de FoxD3 dans les CCN) sont montrées. La quantification du diamètre relatif des neurosphères et du pourcentage de cellules dissociées qui ont formé des neurosphères primaires démontrent des défauts dans les CCN sans Foxd3. L’auto-renouvellement a été mesuré en dissociant les cellules des neurosphères et en les remettant dans des conditions où elles peuvent faire des neurosphères et cette expérience a été refaite en mettant la même densité cellulaire pour le sauvage et le mutant pour compenser le fait que les neurosphères mutantes étaient plus petites. Il y a une nette perte de capacité à générer à nouveau des neurosphères signant des pertes de capacités d’auto-renouvellement chez les CCN sans FoxD3.
Grossesse ectopique splénique : un événement rare
On parle de grossesse ectopique lorsque l’ovule fécondé s’implante en dehors de la cavité utérine. Le site le plus fréquent d’implantation en position anormale est la trompe de Fallope (95 % des cas). Bien que rares, les autres sites d’implantation de l’embryon peuvent exposer de sérieuses complications. Les grossesses abdominales sont très rares. Elles représentent environ 1,3 % de toutes les grossesses ectopiques. On distingue deux catégories de grossesse abdominale : primaire et secondaire. Dans le premier cas, l’ovule a été fécondé dans l’abdomen. La grossesse abdominale secondaire est le résultat d’une fécondation qui a bien débuté dans la trompe utérine mais dans laquelle l’embryon, en cheminant dans le mauvais sens, a réussi à s’implanter dans la cavité abdominale.
La rate ne peut pas soutenir le développement d’un placenta, pas plus que la croissance d’un embryon. Le mécanisme conduisant à une grossesse splénique ectopique tient sans doute à une rupture de la trompe (lors d’une grossesse tubaire), voire à des mouvements anormaux de contraction de la trompe utérine (péristaltisme), ce qui entraîne l’expulsion de l’embryon dans la cavité abdominale.
Les cas de grossesses spléniques sont rares et très peu de cas ont été rapportés dans la littérature mondiale. Il importe donc d’établir sans délai le diagnostic de grossesse splénique afin de prendre en charge rapidement la patiente. Un cas de choc hémorragique provoqué par une grossesse splénique primaire avec rupture spontanée de la rate a été rapporté par une équipe chinoise en octobre 2021 dans The Journal of Obstetrics and Gynaecology Research. L’intervention chirurgicale réalisée en urgence avait révélé la présence d’un litre de sang dans la cavité abdominale, avec une chute du taux de l’hémoglobine à 6,3 g/L (valeurs normales entre 12 g/L et 16 g/L chez la femme). Le scanner abdominal et l’IRM sont les moyens les plus fiables pour diagnostiquer de tels cas. Le traitement de la grossesse splénique ectopique est chirurgical, le plus souvent réalisé par laparotomie (incision de l’abdomen). Il consiste en l’ablation de la rate (splénectomie).
Adaptation à la plongée chez les Bajau : un exemple d'adaptation génétique
Les Bajau, surnommés les « nomades de la mer », sont un peuple d'Asie du Sud-Est connu pour leurs compétences exceptionnelles en plongée en apnée. Ils sont capables de descendre à des profondeurs impressionnantes et de retenir leur respiration pendant de longues périodes. Des études ont révélé que les Bajau présentent des adaptations génétiques qui leur permettent de mieux supporter l'hypoxie (manque d'oxygène) et de plonger plus efficacement.
Adaptation physiologique à la plongée
Lorsque l’être humain se trouve en apnée avec immersion de la face en eau froide, il se produit une réaction physiologique. Ce réflexe d’immersion se traduit par un ralentissement du rythme cardiaque (bradycardie) qui entraîne une moindre consommation en oxygène, une diminution du calibre des vaisseaux sanguins cutanés (vasoconstriction périphérique). Ces réactions permettent de redistribuer le sang aux organes les plus susceptibles de souffrir d’un manque d’oxygène (hypoxie). S’ajoute à cela une contraction de la rate, sous l’action de fibres musculaires lisses, qui a pour effet d’expulser dans la circulation sanguine des globules rouges transporteurs d’oxygène. On estime qu’une simple contraction de la rate suffit à envoyer dans le torrent sanguin un volume de 160 ml de globules rouges, contribuant à augmenter de 2,8 % à 9,6 % le contenu en oxygène sanguin. La fonction des contractions de la rate serait donc de fournir à l’organisme un surplus d’oxygène afin de permettre à l’individu d’augmenter le temps passé en plongée.
Adaptation génétique des Bajau
Des scientifiques ont analysé le génome de Bajau afin de déterminer quels gènes pouvaient rendre compte des exceptionnelles capacités de plongée de ces « nomades de la mer ». Ils ont également recherché si cette variabilité génétique était associée à la taille de la rate dans la mesure où ce paramètre semble être favoriser une tolérance au manque d’oxygène (hypoxie). Afin de déterminer si la rate des Bajau est d’un volume supérieur à celui de leurs voisins, les chercheurs ont comparé la taille de cet organe à celle des Saluan, un peuple dont les individus interagissent peu avec leur environnement marin et ne plongent pas. Les chercheurs ont noté que la rate des Bajau est nettement plus grosse que chez les Saluan, même après avoir tenu compte de l’âge, du poids corporel et de la taille des individus.
Les chercheurs se sont livrés à une analyse comparative du génome des Bajau et des Saluan, ainsi que celui d’un autre groupe ethnique (les Han, ethnie majoritaire en Chine). Les généticiens ont donc cherché quelles étaient les variations génétiques (SNP) présentes chez les Bajau possiblement associés à leur adaptation à la plongée. Au total, 25 SNP correspondant des différences significatives entre le génome des Bajau, des Saluan et des chinois Han ont été identifiés. Parmi ces variations génétiques, une était significativement associée à la taille de la rate. Ce SNP était localisé dans le gène de la phosphodiestérase 10 A (PDE10A). Des variations génétiques sur le gène PDE10A ont contribué à augmenter le volume de la rate des Bajau, leur fournissant un réservoir plus important de globules rouges oxygénés.
Le gène PDE10A est fortement exprimé dans la thyroïde. Il gouverne la production d’un enzyme impliqué dans la libération des hormones thyroïdiennes produites par la glande. Ces résultats indiquent que la grosse taille de la rate des Bajau serait la conséquence de taux élevés d’hormones thyroïdiennes. Dans la mesure où les hormones thyroïdiennes régulent la production de globules rouges au cours du développement post-natal chez la souris, on peut penser que le fait pour les Bajau d’avoir une rate de gros volume puisse indiquer que ces individus ont un volume plus important de globules rouges. Selon les auteurs, leur profil génétique pourrait leur conférer « un double avantage, à la fois une plus grande quantité de cellules oxygénées et un réservoir plus important dans lequel les stocker ».
Les chercheurs ont découvert que deux autres variations (SNP), également situées dans le gène PDE10A des Bajau, sont associées à une augmentation de volume de la rate. L’une, présente chez 37 % des Bajau, n’est retrouvée que chez 6 % des Saluan et 3 % dans l’ethnie chinoise Han. L’autre a été identifiée dans ce même gène chez 18 % des Bajau, mais dans moins de 1 % dans les ethnies Saluan et Han.
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