Introduction
Le développement embryonnaire est un processus complexe et fascinant, caractérisé par la formation progressive des structures anatomiques à partir d'une simple cellule fécondée. Parmi les nombreuses structures qui se développent pendant cette période cruciale, le processus prémaxillaire joue un rôle essentiel dans la formation de la face. Cet article explore en détail le développement du processus prémaxillaire chez l'embryon, en mettant en lumière les mécanismes cellulaires et moléculaires impliqués, ainsi que les facteurs qui peuvent influencer ce processus.
Rôle des Crêtes Neurales Céphaliques (CCN)
Le façonnement de la forme de la tête et de ses composants est un apport essentiel des CCN au développement des Vertébrés par rapport aux Cordés non vertébrés qui n’ont pas de véritables CCN. Le développement de la mâchoire et donc de la prédation au sein des Vertébrés est un apport évolutif fonctionnel majeur dû aux crêtes neurales. Les CCN contribuent essentiellement au squelette cranio-facial ventral.
Migration des CCN
Pendant l’embryogenèse, le cerveau est divisé en 3 vésicules : prosencéphale (subdivisé ensuite en télencéphale et en diencéphale), mésencéphale et rhombencéphale (subdivisé en rhombomères puis ensuite en métencéphale et myélencéphale). Les couleurs mettent en évidence les régions du visage en développement qui correspondent à des populations de CCN d’origines axiales différentes. La proéminence faciale et les arcs pharyngés subissent ensuite une morphogenèse complexe pour former les structures de la face. Les structures squelettiques laissées en gris proviennent du mésoderme céphalique.
Les CCN qui contribuent au squelette cranio-facial colonisent le premier arc pharyngien (ou branchial) et le processus frontonasal. Les marquages par greffe caille-poulet ont permis de montrer que les CCN qui migrent du diencéphale postérieur se retrouvent dans le bourgeon naso-frontal, les CCN qui migrent du mésencéphale antérieur se retrouvent dans le processus maxillaire et dans la région rétro-oculaire, les CCN qui migrent du mésencéphale postérieur et des 2 premiers rhombomères se retrouvent dans l’arc mandibulaire.
Les CCN migrent en trois flux individuels vers les arcs pharyngiens : S1, S2 et S3. Les CCN provenant du mésencéphale postérieur, du rhombomère 1 (r1) et du r2 remplissent le premier arc pharyngé (PA1), tandis que les NCC provenant du r4 remplissent le deuxième arc pharyngé (PA2). Dans le cerveau postérieur post-otique, les CCN de la région r6-r8 colonisent indifféremment PA3-6, PA3 étant principalement formés par les CCN de r6. Certains des mécanismes moléculaires impliqués dans l’établissement et le maintien de la migration des flux de CCN sont également présentés.
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Information de Position et Gènes Hox
Les CCN céphaliques doivent acquérir une information de position pour migrer correctement et se différencier en structures adéquates. Elles sont régionalisées entre autres par les gènes Hox. Les CCN les plus antérieures jusqu’au rhombomère 2 inclus n’expriment pas de gène Hox tandis que les CCN plus postérieures en expriment. Cela a un impact sur leur détermination. Seules les CCN qui n’expriment pas les gènes Hox peuvent donner du tissu osseux. La migration en flux bien distincts et définis, sans mélange, entre les différents niveaux de l’axe AP permet de préserver ces identités spécifiques des CCN et de les « transporter avec elles » vers leurs tissus de destination. Cependant, ces derniers peuvent dans une certaine mesure influencer le devenir des cellules et des régions du mésoderme céphalique peuvent induire des destinées nouvelles dans des CCN greffées ectopiquement, surtout si celles-ci sont en petit nombre.
Code Dlx
Un code impliquant une combinaison des gènes Dlx permet de spécifier les structures dérivées des CCN du premier arc branchial : Dlx1 et Dlx2 sont exprimés dans les processus mandibulaire et maxillaire, Dlx5 et Dlx6 uniquement dans le processus mandibulaire et Dlx3 et Dlx4 que dans la région la plus distale du processus mandibulaire.
Rôle des Facteurs de Transcription
Facteurs Hand
Les facteurs de transcription de type hélice-boucle-hélice basique Hand1 et Hand2 jouent un rôle essentiel dans le développement des crêtes neurales céphaliques. La délétion spécifique de Hand2 dans les CCN aboutit à la quasi-disparition de la mâchoire inférieure et de la langue. Un phénotype important des mutations perte-de-fonction de Hand1 n’apparait que si on les met dans un contexte hétérozygote pour Hand2, montrant une compensation fonctionnelle partielle. Non seulement, l’expression de ces facteurs de transcription est importante mais aussi leur phosphorylation sur des sérines/thréonines.
Facteur TWIST1
Les mutations du facteur de transcription TWIST1 chez l’homme sont associées à la craniosynostose et à des anomalies vasculaires cérébrales. La craniosynostose est la fusion prématurée des sutures crâniales. Elle concerne 1 naissance sur 2000.
Les analyses phénotypiques de la souris knock-out conditionnelle Twist1 ont révélé que TWIST1 est nécessaire dans les CCN pour la formation du squelette facial, la voûte crânienne antérieure et la structuration des nerfs crâniens. Twist1 a été impliqué dans l’activation de la migration des CCN.
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Molécules de Signalisation
Le développement des CCN céphaliques est bien sûr influencé par des molécules de signalisation produites dans leur environnement. Par exemple, Sonic Hedgehog (Shh) est exprimé dans la zone épidermique fronto-nasale (FEZ) et il contrôle notamment la prolifération.
Shh et la Morphogenèse
La formation de la lèvre supérieure (panneaux supérieurs) et du palais secondaire (panneaux inférieurs) se produit par excroissance et fusion du processus nasal médian (MNP) et du processus maxillaire (MXP). Ces tissus sont constitués d’un mésenchyme dense recouvert d’épithélium ectodermique. Shh est produit dans l’ectoderme épithélial et agit sur les cellules mésenchymateuses sous-jacentes (dérivées des CCN).
Voie Wnt
Une activité de signalisation Wnt altérée est fortement associée à la présence d’une fente palatine. Par exemple, Wnt5a est exprimé dans le mésenchyme dérivé des CCN et les souris dépourvues de Wnt5a ou de son récepteur Ror2 ont une mandibule raccourcie et une fente palatine.
Facteurs BMP
Les facteurs BMP interviennent également. Une déficience en BMP4 entraîne des anomalies cranio-faciales, telles qu’une fente labiale et palatine, chez la souris comme chez l’homme. BMP4 régule la configuration proximodistale et le moment de la différenciation osseuse dans le mésenchyme mandibulaire. Par exemple, l’une des cibles directes de la voie BMP est le gène Satb2 codant un facteur important pour le développement des ostéoblastes. Le gène Hand1 est également une des cibles directes (nous avons vu l’importance de ce gène plus haut).
Facteurs Environnementaux Tératogènes
Des facteurs environnementaux tératogènes peuvent affecter le développement des CCN céphaliques. Egalement, une partie d’une des anomalies congénitales les plus fréquentes, la présence d’une fente labiale et d’une fente palatine (« bec-de-lièvre ») (1 naissance sur 1000 environ) est causée par l’exposition à des facteurs tératogènes environnementaux (alcool, fumée de cigarette, dioxine, déxaméthasone, métaux lourds).
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Interactions Cellulaires Lors de la Formation des Dents
Lors de la formation des dents, les cellules des crêtes neurales (CCN), interagissent avec l’épithélium oral compétent des placodes dentaires. Cette interaction initie la formation de la lame dentaire, puis du bourgeon épithélial, et conditionne la condensation mésenchymateuse qui donnera les odontoblastes sécréteurs de dentine ainsi que les cellules de la papille dentaire. Des expériences classiques, comme celles de Lumsden en 1984 sur des recombinaisons ex vivo chez la souris, démontrent que seules les CCN associées à l’épithélium oral spécifique permettent le développement d’un germe dentaire fonctionnel.
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