Les Vertébrés, un groupe diversifié de plus de 60 000 espèces de Bilatériens, partagent la caractéristique d'avoir des vertèbres ou des rudiments de vertèbres à un moment de leur développement. Parmi eux, les poissons téléostéens dominent avec environ 30 000 espèces, tandis que les Mammifères représentent entre 5 000 et 6 000 espèces.
Diversité Phylogénétique des Vertébrés
La phylogénie des Bilatériens révèle des liens évolutifs profonds. L'ancêtre hypothétique, Urbilateria, a donné naissance aux Xénacoelomorphes et aux Néphrozoaires, ces derniers se divisant en Protostomiens et Deutérostomiens, auxquels nous, les Vertébrés, appartenons en tant que Chordés. Nos plus proches cousins chez les Chordés sont les Urochordés. Myllokunmigia, découvert dans la faune de Chengjang (il y a environ 520 millions d'années), est l'un des premiers Vertébrés connus.
Les Vertébrés se divisent en Cyclostomes (Agnathes, sans mâchoire) et Gnathostomes (avec mâchoire). Au sein des Gnathostomes, les Chondrichthyens (poissons cartilagineux) sont le groupe frère des Ostéichthyens (poissons osseux).
Rôle Crucial des Cellules des Crêtes Neurales (CCN)
Les cellules des crêtes neurales (CCN) sont essentielles au développement embryonnaire des vertébrés. Elles se forment lors de la neurulation, lorsque le système nerveux central se met en place. La plaque neurale s'invagine en gouttière neurale, et les territoires adjacents forment les crêtes neurales. Après la fermeture du tube neural, les CCN se séparent de la partie dorsale et migrent.
Embryologie des CCN
Les CCN proviennent des bordures de la plaque neurale, un épaississement du neurectoderme. Elles se forment le long du tube neural, de la tête à la queue. On distingue les crêtes neurales du crâne, du cœur, du tronc, ainsi que les crêtes neurales vagales et sacrées. Les CCN sont présentes uniquement à l'état embryonnaire et se différencient en divers types cellulaires multipotents.
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Devenir des CCN
Le devenir des CCN varie selon leur position dans l'embryon. Les cellules de la région vagale et sacrée deviennent principalement les ganglions parasympathiques du tube digestif. Celles du tronc ont des devenirs plus variés, tandis que celles du crâne peuvent former différents tissus conjonctifs, musculaires, des glandes sécrétrices, des cellules nerveuses et des cellules pigmentaires.
Les CCN partagent une même origine développementale, des capacités migratoires et une multipotence élevée. Elles se distinguent des trois autres feuillets embryonnaires des Bilatériens : endoderme, mésoderme et ectoderme, bien que certains auteurs contestent cette dénomination, car la mise en place des crêtes neurales est plus tardive.
Spécification des CCN
Les CCN ne sont distinguables morphologiquement qu'à partir de la formation de la gouttière neurale. Auparavant, elles constituent un territoire cellulaire non reconnaissable anatomiquement, à l'interface entre la plaque neurale et le futur épiderme. Des expériences chez le poulet ont montré que des cellules de gastrula explantées peuvent se différencier en mélanocytes. Un territoire est dit spécifié s'il conserve son devenir présomptif lorsqu'il est explanté hors de l'embryon.
Les signaux moléculaires impliqués dans la spécification de la future crête neurale sont sécrétés par l'ectoderme dorsal et certaines régions du mésoderme. Ce sont des protéines telles que les BMP (bone morphogenetic proteins), Wnt et les FGF (fibroblast growth factors). Elles activent l'expression de gènes d'identité des crêtes neurales, tels que les facteurs de transcription Pax7 et Sox10.
Migration des CCN
Toutes les CCN effectuent des migrations, qui peuvent être suivies en fusionnant un gène marqueur (par exemple, Pax7) avec un gène codant la GFP (green fluorescent protein). Les résultats montrent que les CCN migrent du côté dorsal (position du tube neural) vers le côté ventral de l'organisme.
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Les CCN acquièrent des propriétés migratrices et se déplacent vers leur position finale. Toute perturbation de ces étapes peut causer des défauts de migration et des maladies, comme la maladie de Hirschprung, due à un défaut de migration des CCN à l'origine des futurs ganglions nerveux du tube digestif.
Mécanismes de Migration
Les CCN reçoivent des signaux inducteurs des BMP et Wnt, déjà à l'origine de leur spécification. Elles expriment la protéine de surface HNK-1 lors de la migration, et rhoB dans la partie dorsale du tube neural. Wnt active l'expression de petites protéines GTPases de la famille des Rho GTPases, qui réorganisent le cytosquelette d'actine, nécessaire à la migration cellulaire. Le signal qui déclenche la migration est l'inhibition de contact entre les CCN.
La perte d'adhérence entre les cellules d'un épithélium et l'acquisition de propriétés migratoires est une transition épithélio-mésenchymateuse (TEM). Ce processus a lieu normalement pendant le développement, mais aussi de manière anormale dans certains cancers.
Les tissus que les CCN traversent sont formés de cellules possédant des signaux moléculaires spécifiques (éphrines, sémaphorines) auxquels chaque CCN répond différemment. Selon son état de différenciation et les molécules de surface qu'elle porte, elle continue son chemin ou l'évite.
Voies Migratoires des Mélanoblastes
Les modalités de migration des CCN sont variables et diffèrent selon les espèces, la temporalité et la position le long de la crête neurale. Les mélanoblastes (précurseurs des mélanocytes) suivent une voie dorso-latérale entre les somites et l'épiderme en développement chez la souris. Plus tard, ils rejoignent l'épiderme. Les mélanocytes adultes peuvent aussi être issus de la différenciation de cellules précurseures des cellules de Schwann.
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Restriction du Destin des CCN
Après leur migration, des combinaisons spécifiques de facteurs de transcription restreignent le destin des CCN en activant l'expression de gènes effecteurs. Par exemple, les cellules exprimant Mitf et Sox10 deviendront des mélanocytes, tandis que celles exprimant la neurogénine 1 deviendront des neurones sensoriels du système nerveux périphérique.
Des expériences de transplantation ont montré que des CCN du tronc transplantées au niveau de la crête neurale du crâne migrent et atteignent les sites de formation de cartilage, mais ne se différencient jamais en cartilage. Cela est lié à leur position initiale dans l'embryon et à l'expression différente des gènes Hox.
Origine Évolutive des CCN
Les CCN sont une innovation évolutive des Vertébrés. La question de leur origine évolutive est posée : sont-elles un nouveau type cellulaire apparu ex nihilo, ou trouve-t-on des cellules partageant des caractéristiques de CCN chez les autres Chordés ? Il est possible que des types cellulaires déjà existants aient acquis des propriétés migratrices et se soient retrouvés à l'emplacement de la crête neurale.
Les autres Chordés partagent un plan d'organisation similaire : un système nerveux central en position dorsale, une notochorde et un tronc segmenté. Chez l'Urochordé Ciona intestinalis, certaines cellules pigmentées mélaniques trouvent leur origine au bord de la plaque neurale et migrent sur une courte distance. Il existe aussi un type de neurones sensoriels, les neurones bipolaires à queue (BTN), qui proviennent de cellules de la bordure de la plaque neurale, migrent et se différencient en neurones sensoriels.
Établissement des Axes Embryonnaires chez le Poisson Zèbre
Une question centrale en biologie du développement est la nature moléculaire de l'information guidant les cellules embryonnaires vers un devenir particulier. Le poisson zèbre (Danio rerio) est un modèle animal pertinent pour répondre à cette question, grâce à son analyse génétique et à la transparence de ses embryons, permettant une approche embryologique classique.
Développement Précoce et Transition Mi-Blastuléenne
Après la fécondation, la première cellule subit une succession de divisions synchrones, conduisant à un ensemble de cellules identiques et totipotentes. Jusqu'au stade de transition miblastuléenne (1 024 cellules), le développement est sous contrôle de l'information maternelle. À partir de ce stade, le génome zygotique commence à être transcrit. Les cellules, situées au pôle animal, se divisent de manière asynchrone et recouvrent progressivement la réserve vitelline au cours du mouvement d'épibolie. La gastrulation commence lorsque 50 % du vitellus est recouvert par les cellules embryonnaires.
Mouvements Cellulaires Lors de la Gastrulation
À partir de ce stade, trois mouvements sont à considérer : le mouvement d'épibolie qui se poursuit jusqu'à ce que toute la réserve vitelline soit recouverte, le mouvement d'invagination des cellules de la marge qui permet la formation des deux feuillets embryonnaires profonds, l'endoderme et le mésoderme, et le mouvement de convergence qui conduit les cellules ventrales vers la face dorsale de l'embryon où s'allonge l'axe embryonnaire.
Spécification Cellulaire et Carte des Territoires Présomptifs
Immédiatement après la transition mi-blastuléenne, une cascade d'événements moléculaires conduit les cellules de l'embryon à adopter un devenir particulier, défini sur la carte des territoires présomptifs établie à la fin du stade blastula. Les cellules embryonnaires forment une couche unique recouvrant l'hémisphère animal du vitellus. Le devenir d'une cellule est caractérisé par sa longitude (position le long de l'axe dorso-ventral) et sa latitude (position le long de l'axe margino-animal).
La région marginale comprend des cellules endodermiques, et les cellules mésodermiques incluent la plaque préchordale, la notochorde, les muscles et le territoire sanguin. Au niveau de l'ectoderme, on distingue la moelle épinière, le rhombencéphale, le mésencéphale, le diencéphale, le télencéphale et l'épiderme. La glande d'éclosion dérive de la plaque préchordale.
Axe Dorso/Ventral et Influence des BMP
Les méthodologies utilisées pour perturber la formation des axes embryonnaires comprennent la perte de fonction d'éléments requis ou le gain de fonction par surexpression de facteurs. Chez le xénope, l'identité des cellules le long de l'axe D/V dépend de l'activité des BMP (bone morphogenetic proteins). Chez le poisson zèbre, ces facteurs BMP sont exprimés dans les territoires ventraux et ventro-latéraux de l'embryon et confèrent une identité ventrale.
Modifier l'axe D/V revient à modifier la dose de BMP que vont recevoir les cellules de la blastula, conduisant à des phénotypes de dorsalisation ou de ventralisation. Le phénotype de dorsalisation résulte de la perte d'activité des BMP, tandis que la surexpression des BMP induit un phénotype de ventralisation.
Phénotypes de Dorsalisation et Ventralisation
Le phénotype de dorsalisation se caractérise par un élargissement des territoires dorso-latéraux et une forme allongée de l'embryon. Au niveau mésodermique, le territoire somitique s'élargit au détriment du mésoderme ventral. Au niveau ectodermique, les mêmes élargissements et circularisations des territoires dorso-latéraux sont observés, avec une disparition de l'épiderme.
Le phénotype de ventralisation se caractérise par un élargissement du territoire mésodermique ventral hématopoïétique, au détriment du mésoderme dorsal notochordal. Dans l'ectoderme, l'expansion de l'épiderme au détriment du neurectoderme conduit à une réduction voire à une disparition totale du cerveau.
Rôle des Différents Membres de la Famille BMP
Plusieurs membres de la famille des BMP, BMP2b, BMP4 et BMP7 présentent des activités biologiques équivalentes. Les mutants de BMP2b (swirl) ou de BMP7 (aubergine/snailhouse) conduisent à des phénotypes identiques de dorsalisation extrême. Le double mutant BMP2b/BMP7 ne présente pas de phénotype additionnel. Ces deux facteurs ne peuvent donc pas se substituer l'un à l'autre.
Par des expériences d'injection d'ARN, on a montré que BMP2b et BMP7 agissent de manière synergique lorsque les deux transcrits sont exprimés dans la même cellule. Leur action coopérative, probablement sous la forme d'hétérodimères, augmente de façon spectaculaire leur activité comparée à celle d'un monomère seul. L'établissement de l'axe D/V ne dépend pas de l'activité de monomères de BMP mais résulte de l'action d'hétérodimères BMP2b/BMP7.
Modulation de l'Activité des BMP
Différents facteurs inhibiteurs des BMP, tels que Noggin, Chordin et Follistatin ont été identifiés chez le xénope. Ces facteurs sécrétés agissent en se liant aux BMP, les empêchant ainsi de se fixer et de stimuler leurs récepteurs spécifiques. Un gène chordin a été caractérisé chez le poisson zèbre et le mutant de ce gène conduit à un phénotype de ventralisation, résultant de la perte de son activité antagoniste des BMP.
Une métalloprotéase, Tolloid, contrôle négativement l'activité de Chordin par clivage, restaurant ainsi l'activité BMP. Chez le poisson zèbre, les mutants de tolloid conduisent à des phénotypes de dorsalisation qui résultent de l'augmentation d'activité de Chordin et donc de la diminution de l'activité des BMP.
Alors qu'une seule copie de noggin et follistatin a été isolée dans différentes espèces, chez le poisson zèbre trois gènes noggin ont été caractérisés ainsi que deux gènes follistatin. L'un de ces gènes, noggin1, est exprimé comme le gène noggin de xénope à la marge dorsale de l'embryon, dès le stade blastula. Comme dans d'autres espèces, la surexpression de noggin1 inhibe l'activité des BMP. En ce qui concerne les gènes follistatin, leur surexpression entraîne une inactivation des BMP. Cependant, ces gènes s'expriment trop tard au cours du développement du poisson zèbre pour jouer un rôle dans l'établissement de l'axe D/V.
Enfin, par une analyse génétique, une mutation ogon a été isolée et code pour un nouveau gène qui possède des propriétés inhibitrices de l'activité des BMP.
Contrôle de l'Expression des BMP par les FGF
La régulation de l'activité morphogénique des BMP ne se limite pas à l'interaction avec des facteurs inhibiteurs sécrétés par les régions dorsales de l'embryon de poisson zèbre, tels que chordin, noggin1 ou ogon. Un autre niveau de contrôle de l'activité de ces gènes a été mis en évidence, situé au niveau du contrôle de leur expression. Les gènes BMP (BMP2b et BMP7) sont initialement exprimés dans toutes les cellules de la blastula, puis les transcrits disparaissent progressivement des territoires dorsaux. Le contrôle de cette expression est effectué par les FGF et en particulier par le FGF8.
Ce facteur fibroblastique de croissance avait été précédemment décrit dans d'autres espèces comme une molécule signal impliquée dans la croissance du bourgeon de membre ainsi que dans le développement du cerveau moyen. Chez le poisson zèbre, ce gène est exprimé très précocement à la marge de la blastula puis sous la forme d'un gradient dorso-ventral dans la région marginale de la gastrula, ce qui suggère qu'il puisse être impliqué dans l'axogenèse D/V. De fait, l'expression ectopique du FGF8 induit une gamme de phénotypes de dorsalisation. Cependant, contrairement aux facteurs sécrétés Noggin et Chordin, le FGF8, agissant via son récepteur et sa voie de signalisation intracellulaire, conduit à une inhibition de l'expression des gènes codant pour les BMP.
Modèle d'Information Positionnelle Dorsale
Les différents territoires le long de l'axe D/V peuvent être définis en fonction d'une valeur de position dorsale. Selon ce modèle, les différents territoires sont formés en réponse à la valeur de position dorsale que mesure chaque cellule le long de l'axe D/V. L'information positionnelle dorsale, nulle sur la face ventrale de l'embryon et maximale sur la face dorsale, représente la résultante de l'interaction entre les BMP ventralement et leurs inhibiteurs dorsaux. En fonction de la valeur de cette information de position, les cellules vont adopter un sort ventral, ventro-latéral, dorso-latéral ou dorsal. La pertinence de ce modèle est illustrée par l'étude de l'inhibition de l'expression des BMP par le FGF8 dans des expériences de surexpression.
Lorsque l'embryon est saturé en FGF8 (injection d'ARN sens au stade une cellule), l'expression des BMP est réprimée dans tout l'embryon et en conséquence toutes les cellules adoptent un sort dorso-latéral caractérisé par la circularisation du territoire musculaire ou des rhombomères du cerveau postérieur. Ce phénotype est identique au phénotype de perte de fonction des BMP.
Fécondation et Axes Embryonnaires
La fécondation est la rencontre entre le gamète mâle (spermatozoïde) et le gamète femelle (ovocyte). Des mécanismes de reconnaissance et d'activation mutuelle permettent à ces cellules d'interagir, de fusionner et de mettre en commun leur matériel génétique. Les gamètes sont des cellules haploïdes ; leur fusion permet de rétablir la diploïdie habituelle des animaux. La fécondation est externe chez les anoures tels que le xénope, avec un accouplement appelé amplexus.
Chez l'Homme, seuls 2 millions de spermatozoïdes sur les 60 millions éjaculés traversent la barrière. Un spermatozoïde éjaculé ne pourra pas directement féconder un ovocyte. Des modifications induites par les voies génitales femelles (utérus et surtout oviducte) doivent avoir lieu. C'est la capacitation.
Les spermatozoïdes ont besoin de mécanismes de navigation pour nager dans la bonne direction. Ces mécanismes de navigation reposent sur des signaux biochimiques et biophysiques externes. Les spermatozoïdes sont guidés par un gradient de température (thermocline de 2°C) le long de l'oviducte. CatSper est un complexe de 9 protéines qui stimule la nage flagellaire.
La réaction acrosomiale est une exocytose dépendant du Ca2+ qui permet au spermatozoïde d'excréter le contenu de son acrosome. La fusion des membranes plasmiques des 2 gamètes est initiée par l'interaction de IZUMO sur la membrane plasmique du spermatozoïde et de JUNO sur celle de l'ovocyte.
L'arrivée du spermatozoïde se fait toujours par l'hémisphère animal. Elle entraîne un blocage de la polyspermie rapide sous la forme d'une dépolarisation membranaire. Une augmentation de la concentration du Ca2+ cytoplasmique provoque l'exocytose des granules corticaux. Les mucopolysaccharides des granules corticaux provoquent un appel d'eau dont l'afflux génère un espace entre la membrane plasmique et l'enveloppe vitelline.
L'endroit d'entrée du spermatozoïde détermine l'axe dorso-ventral. Après la fécondation, l'ovocyte I (en diplotène) expulse le premier globule polaire (GP1).
La Morphogenèse et l'Organisation des Tissus
La morphogenèse est le processus par lequel les cellules s'organisent et interagissent pour former des tissus et des organes. Ce processus implique des interactions cellulaires complexes, la différenciation cellulaire et des mouvements cellulaires coordonnés.
Interactions Cellulaires
Les cellules ne sont pas isolées, mais communiquent et interagissent avec leurs voisines par l'intermédiaire de leur membrane. Ces interactions sont essentielles pour la coordination des activités cellulaires et la formation des tissus.
Différenciation Cellulaire
La différenciation cellulaire est le processus par lequel les cellules acquièrent des fonctions spécialisées. Ce processus est contrôlé par des facteurs internes et externes à la cellule, et conduit à l'expression de gènes spécifiques.
Mouvements Cellulaires Coordonnés
Les mouvements cellulaires coordonnés sont essentiels pour la formation des organes et des tissus. Ces mouvements sont contrôlés par des signaux chimiques et mécaniques, et impliquent des changements dans la forme et l'adhérence des cellules.
L'Importance des Gènes Hox dans le Développement
Les gènes Hox jouent un rôle crucial dans l'établissement de l'axe antéro-postérieur de l'embryon. Ces gènes codent pour des facteurs de transcription qui régulent l'expression d'autres gènes impliqués dans le développement des différents organes.
Organisation des Gènes Hox
Les gènes Hox sont organisés en complexes, et leur position sur le chromosome correspond à leur domaine d'expression le long de l'axe antéro-postérieur. Les mutations des gènes Hox peuvent entraîner des transformations homéotiques, c'est-à-dire le remplacement d'un segment du corps par un autre.
Rôle des Gènes Hox dans le Développement des Membres
Les gènes Hox jouent également un rôle important dans le développement des membres. Différents complexes Hox sont responsables du développement des différents segments du membre. Les mutations des gènes Hox peuvent entraîner des malformations des membres.
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