Introduction
Les formes actives de l'oxygène (RLO), ou radicaux libres oxygénés, sont des dérivés de l'oxygène qui peuvent induire un stress oxydatif. Ce stress, résultant d'un déséquilibre entre la production de RLO et les mécanismes de défense antioxydants, peut avoir des conséquences néfastes sur les gamètes et le développement embryonnaire. Cet article explore les origines et les effets du stress oxydatif induit par les pesticides sur l'embryon, ainsi que les mécanismes de protection existants.
Les Formes Actives de l'Oxygène (RLO) et le Stress Oxydatif
Les RLO les plus importants comprennent l'anion superoxyde (O2-°), le peroxyde d'hydrogène (H2O2) et le radical hydroxyl (OH°). Ces molécules sont des sous-produits du métabolisme oxydatif normal, mais leur formation peut être exacerbée par divers facteurs endogènes et exogènes.
Origines des RLO
Les RLO peuvent avoir une origine endogène, résultant du métabolisme oxydatif cellulaire. Par exemple, les spermatozoïdes humains génèrent spontanément des composés oxygénés réactifs en aérobiose, principalement l'anion superoxyde et le peroxyde d'hydrogène. Ils possèdent une oxydase membranaire qui catalyse la production d'anion superoxyde à partir de l'oxygène en utilisant la NADPH comme donneur d'électrons. Le métabolisme du glucose via la synthèse de purines puis d'hypoxanthine et de xanthine peut également conduire à la production de RLO par des oxydases. De plus, l'amine oxydase catalyse la dégradation de spermine et de spermidine en H2O2 et aminoaldéhydes.
Les RLO peuvent également provenir de sources exogènes, notamment :
La lumière : L'exposition à la lumière visible peut augmenter la production de RLO par les embryons in vitro.
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L'oxygène : Une brève exposition à l'oxygène atmosphérique peut avoir un effet néfaste sur le développement embryonnaire.
La présence de polynucléaires neutrophiles : La présence de ces cellules inflammatoires au contact des gamètes ou des embryons peut induire un stress oxydatif délétère.
Les pesticides : Des études récentes ont mis en évidence les effets toxiques de certains pesticides, notamment les SDHI (inhibiteurs de la succinate déshydrogénase), sur les cellules humaines et l'environnement, en induisant un stress oxydatif.
Cibles des RLO et Conséquences
Les cibles principales des RLO sont les lipides et les acides nucléiques. Ils induisent des réactions de peroxydation dont les cibles préférentielles sont les acides gras insaturés des phospholipides membranaires. Ils peuvent extraire un atome d'hydrogène de groupements méthylène d'acides gras polyinsaturés, entraînant des réactions en chaîne et la formation de radicaux peroxyl (ROO°), d'hydroperoxydes lipidiques et de radicaux alkoxyl (RO°). La peroxydation lipidique peut conduire à la perte de phospholipides membranaires, à des pertes de fluidité de la membrane plasmique, de mobilité et au vieillissement des spermatozoïdes. Elle peut interférer négativement avec le processus de fécondation en interdisant les fusions membranaires.
Au niveau des acides nucléiques, des dérivés oxydés des nucléotides sont observés, tels que la 8-hydroxydéoxyguanosine (8-OH-dG). Une corrélation positive a été observée entre l'index de fragmentation de l'ADN spermatique et le ratio 8-OH-dG/dG. La fragmentation de l'ADN (et de l'ARN) peut provoquer une mortalité embryonnaire parfois tardive, liée aux effets mutagènes des lésions oxydatives de l'ADN. La fragmentation de l'ADN des gamètes s'accompagne d'une baisse de leur aptitude à engendrer une descendance. La 8-OH-dG est hautement mutagène, produisant, au-delà d'un certain seuil, le remplacement de G-C par T-A lors de la réparation de l'ADN et sa réplication par la DNA polymérase. Une élévation des taux en anion superoxyde et en peroxyde d'hydrogène provoque des arrêts de développement embryonnaire in vitro.
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Les Pesticides SDHI et le Stress Oxydatif
Les SDHI sont une classe de fongicides qui agissent en inhibant la succinate déshydrogénase, une enzyme clé de la chaîne respiratoire mitochondriale. Plusieurs études ont montré que l'exposition aux SDHI peut induire un stress oxydatif dans les cellules humaines et dans divers organismes.
Effets des SDHI sur les Cellules Humaines
La chercheuse Donatienne d’Hose a mis en évidence qu'une exposition à court terme au boscalid et au bixafen, les deux SDHI les plus utilisés, provoquait des dysfonctionnements des mitochondries dans les cellules humaines.
Effets des SDHI sur l'Environnement
- Milieu aquatique : Les chercheurs Constantin Yanicostas et Nadia Soussi-Yanicostas ont mené une revue des connaissances de la toxicité pour le poisson zèbre de neuf fongicides SDHI.
- Vie des sols : Les nématodes sont affectés par les SDHI. L'exposition au SDHI fluopyram diminue la résistance au stress thermique de Caenorhabditis elegans, affecte l'expression des gènes de la longévité et le métabolisme énergétique, et provoque un stress oxydatif, des dommages intestinaux ainsi qu'une apoptose. La molécule, en combinaison avec le tébuconazole, se montre aussi extrêmement toxique pour les vers de terre non ciblés E. fetida.
- Abeilles : Le boscalid se montre toxique pour les abeilles domestiques et sauvages. En combinaison avec la pyraclostrobine, il affecte le développement larvaire de l'abeille maçonne, Osmia lignaria. Le produit Pristine, qui se compose de boscalid et de pyraclostrobin, a des effets sublétaux importants sur les performances d'apprentissage des abeilles. Sa consommation par les colonies d'abeilles a un impact sur la taille de la colonie et sur le comportement de butinage, en affectant à la fois les larves et les adultes. Elle réduit de manière significative la durée de vie des ouvrières et la taille de la colonie, avec des effets négatifs sur la santé observés même aux doses les plus faibles.
Mécanismes de Défense contre le Stress Oxydatif
Les gamètes et l'embryon disposent de mécanismes enzymatiques et non enzymatiques pour se protéger contre le stress oxydatif. Ces mécanismes sont présents à la fois dans les cellules et dans leur environnement. Ils sont souvent complémentaires et redondants, ce qui souligne l'importance de cette protection.
Protection Externe
- Dans le plasma séminal : Le liquide séminal protège les spermatozoïdes contre les RLO. Il contient des polyamines qui inhibent la peroxydation des lipides et stabilisent la membrane plasmique. Il est également riche en ions zinc (stabilisateur membranaire) et en transferrine et lactoferrine (qui lient les ions ferriques).
- Dans les voies génitales femelles : Le spermatozoïde, l'ovocyte et l'embryon sont protégés par divers composés présents dans leur environnement (liquides folliculaire et tubaire) : la vitamine C, le glutathion (stocké dans l'ovocyte et qui jouera un rôle dans la décondensation de la chromatine spermatique), l'albumine, le pyruvate, le lactate, etc. L'acide lactique et l'acide pyruvique, présents dans les sécrétions tubaires, ont également un pouvoir régulateur du potentiel redox. Le pyruvate protège l'embryon contre les RLO, notamment H2O2. L'hypotaurine et la taurine, présentes dans les liquides tubaire, folliculaire et séminal, sont protectrices du spermatozoïde et de l'embryon. L'hypotaurine neutralise le radical hydroxyl en générant la taurine qui neutralise les aldéhydes cytotoxiques produits lors des peroxydations. D'une façon plus générale, les aminoacides soufrés, y compris la méthionine, jouent un rôle considérable dans la prévention de l'apoptose, qu'elle soit liée ou non à un déséquilibre redox. Le glutathion qui peut être synthétisé mais pas incorporé par l'embryon est particulièrement efficace. La faible pression partielle en oxygène du liquide tubaire concourt à limiter le stress oxydatif des spermatozoïdes, de l'ovocyte et de l'embryon.
Protection Interne
Dans l'utérus et l'oviducte, d'autres mécanismes antioxydants prennent le relais pour protéger le spermatozoïde, l'ovocyte et l'embryon : la superoxyde dismutase (SOD), la catalase, le système glutathion peroxydase/glutathion réductase (GPX/GR). La catalase semble être la principale enzyme protectrice du spermatozoïde chez l'homme, le taureau et le lapin. Chez la souris, la protection du spermatozoïde semble reposer en priorité sur le système GPX/GR. La SOD est présente sous 2 formes dans l'ovocyte et l'embryon : Mn-SOD (mitochondriale) et Cu Zn-SOD (cytosolique). Les RLO, produits dans les mitochondries, sites de la phosphorylation oxydative, qui ont échappé à la première sont pris en charge par la seconde. Les transcrits qui codent pour ces enzymes sont stockés dans l'ovocyte au cours des dernières étapes de sa maturation : il est admis que l'aptitude au développement de l'embryon est en partie liée, qualitativement et quantitativement, à ces facteurs qui ont été stockés par l'ovocyte au cours de sa maturation (notamment les transcrits qui codent pour les principales enzymes antioxydants, SOD, catalase, et GPX).
Mécanismes de Réparation de l'ADN
Des mécanismes enzymatiques de réparation des lésions oxydatives de l'ADN sont présents dans les cellules des mammifères. Les dégâts induits peuvent être réparés dans l'ovocyte et l'embryon. Dans l'ovocyte, la polymérase bêta et l'endonucléase APEX ont été décrits. Les protéines Ogg1 constituent le principal système de réparation des lésions oxydatives mutagènes. Chez l'homme, le gène OGG1 code pour une DNA glycosylase qui élimine les produits d'oxydation (la 8-OH-dG) de l'ADN.
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Implications et Perspectives
Éviter le stress oxydatif au cours de la culture des ovocytes et des embryons est un problème complexe. La manipulation des gamètes et des embryons interfère avec les mécanismes de défense contre les RLO. L'addition d'antioxydants doit être utilisée avec circonspection car tout antioxydant peut avoir une action pro-oxydante et la production de radicaux libres peut être une étape transitoire nécessaire. Une capacité trop réductrice peut amener des effets collatéraux indésirables. Il est important de respecter un potentiel redox légèrement réducteur dans les milieux de culture, afin de perturber le moins possible l'équilibre redox des cellules. La manipulation du rapport lactate/pyruvate pourra être utilisée pour ce faire.
In vivo, les systèmes de protection sont multiples et redondants, mais leur efficacité décroît avec l'âge. Aussi, des antioxydants peuvent alors être administrés par voie orale. Ils sont utilisés dans les centres de procréation médicale assistée, chez l'homme, lorsque le taux de fragmentation de l'ADN spermatique est supérieur à un certain seuil. In vitro, la production de RLO est exacerbée du fait de l'exposition à l'oxygène atmosphérique, à l'éclairement, à la présence de composés pro-oxydants dans les milieux de culture, etc.
Face aux impacts négatifs potentiels pour la santé et avérés pour la biodiversité, étayés par la science, il est crucial que les autorités publiques prennent des mesures d'urgence, en imposant un moratoire sur les SDHI et une réévaluation de ces molécules.
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