Introduction
En France, le dépistage prénatal des anomalies chromosomiques fœtales, notamment la trisomie 21, a connu une évolution significative au fil des ans. Initialement basé sur le dosage des marqueurs sériques maternels au deuxième trimestre, il s'oriente de plus en plus vers une approche combinée intégrant des marqueurs du premier trimestre et l'échographie. Cet article vise à définir la nouvelle vague du dépistage prénatal, à examiner son efficacité et son acceptabilité, et à discuter de son impact sur la pratique clinique en France.
Dépistage Prénatal: Définition et Objectifs
Le dépistage en médecine prénatale ne correspond pas au diagnostic d’une maladie à un stade précoce comme le définit l’OMS mais consiste à identifier dans la population générale un groupe de femmes enceintes dont le fœtus est à plus haut risque à l’aide d’un ou de plusieurs tests. Ce groupe à haut risque se verra proposer un test diagnostique seulement dans un second temps. Un test de dépistage est d’autant plus performant que le paramètre clinique, biologique ou échographique qu’il étudie présente des distributions plus éloignées entre sujets sains et sujets malades. Cet « éloignement » peut être apprécié sur la différence entre les valeurs médianes de ces distributions. Le rapport entre les proportions de sujets normaux et atteints pour chaque multiple de la médiane définit le rapport de vraisemblance ou likelihood ratio (LHR). Grâce au rapport de vraisemblance, un risque initial de trisomie 21 peut être modifié par l’intégration de tests de dépistage successifs et indépendants appliqués au premier et/ou au deuxième trimestre de la grossesse : échographie du premier trimestre, marqueurs sériques maternels au premier et/ou au deuxième trimestre, échographie dite morphologique à 22 semaines sans augmenter le nombre de faux positifs selon le modèle suivant : R final = Rinitial × LHR1 × LHR2 × ….LHRn Cette méthode des tests intégrés doit être préférée à des évaluations successives du risque, ne tenant pas compte du ou des risques préalablement calculés par les autres méthodes et qui aboutissent inéluctablement à une sommation de tests positifs et donc à une inflation de gestes invasifs coûteux en vies fœtales et en ressource.
Le Dépistage Traditionnel: Marqueurs Sériques du Deuxième Trimestre
En France, le dépistage des aneuploïdies fœtales repose réglementairement sur la proposition systématique d’un dosage des marqueurs sériques maternels entre la 15e et la 18e semaine d’aménorrhée. Les résultats de ce dépistage sont connus en moyenne deux semaines après, et si une amniocentèse est réalisée, le résultat sera connu encore 10 à 21 jours plus tard. Ce dépistage est sous la responsabilité / le contrôle des laboratoires agréés pour le diagnostic prénatal qui réalisent les dosages des marqueurs sériques maternels et le calcul de risque qui en découle. Les performances de ce dépistage sont d’environ 60 % de détection pour 5-10 % de faux positifs.
L'Émergence du Dépistage Combiné du Premier Trimestre
L’utilisation des marqueurs sériques maternels au premier trimestre (PAPP-A et fraction libre de la béta-hCG) est scientifiquement établie comme équivalente à celle des marqueur du second trimestre (alpha-fœtoprotéine, béta-hCG et éventuellement estriol). Le dépistage échographique et biochimique de la trisomie 21 fœtale s’est développé de façon contemporaine et indépendante. La conséquence est trop souvent un dépistage séquentiel et cumulatif ignorant les résultats rassurants de tests précé- dents lorsque le test suivant indique un risque élevé. Le résultat n’est pas une augmentation de la sensibilité globale mais une augmentation considérable du nombre de gestes invasifs [amniocentèses] dont la morbidité et le coût économique sont devenus inacceptables. Il faut savoir que pour 100 amniocentèses ou biopsies de trophoblaste, une fausse couche surviendra en relation avec ce geste.
La Clarté Nucale: Un Marqueur Clé du Premier Trimestre
La clarté nucale est l’apparence échographique normale et anéchogène de l’espace liquidien situé sous la nuque du fœtus. La clarté nucale augmente physiologiquement avec le terme de la grossesse et peut être mesurée avec fiabilité lors de l’examen échographique réalisé entre 11 et 14 semaines d’aménorrhée. Pour un âge gestationnel donné, l’augmentation de la clarté (hyperclarté) nucale est maintenant bien identifiée comme étant un marqueur d’aneuploidie fœtale et particulièrement de trisomie 21. La très grande majorité des femmes ont une échographie avec mesure de la clarté nucale lors de l’échographie de 11-14 semaines, permettant ainsi de détecter au moins 60 % des cas de trisomie 21. La prévalence des anomalies chromosomiques fœtales diminue donc de façon drastique avant même la réalisation du dosage des marqueurs sériques maternels au second trimestre.
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Physiopathologie de l'Hyperclarté Nucale
La physiopathologie de l’hyperclarté nucale inclut les anomalies du système lymphatique, celles du tissu conjonctif mais aussi les compressions médiastinales d’origine thoracique ou abdominale.
Standardisation et Contrôle de Qualité de la Mesure de la Clarté Nucale
Il est bien démontré que pour effectuer correctement une mesure de la clarté nucale il faut avoir reçu une formation théorique et pratique préalable et que seuls des opérateurs entraînés obtiennent des mesures adéquates et reproductibles. Afin d’obtenir la meilleure reproductibilité de la mesure de la clarté nucale, il est nécessaire d’appliquer par tous les opérateurs une technique standardisée. Le contrôle de qualité de la mesure de la clarté nucale est un élément essentiel de la fiabilité du dépistage au premier trimestre. Il a été initié par la Fetal Medicine Foundation, fondation caritative basée à Londres et dirigée par K. H. Nicolaides qui a introduit et développé cette forme de dépistage depuis douze ans.
Étude Clinique Évaluant le Dépistage Combiné au Premier Trimestre
Entre 2001 et 2003, une étude prospective et interventionnelle a été menée dans le département des Yvelines pendant deux ans sur 14 909 patientes âgées de 30,7 (18-46) ans. L’issue de 93 % des grossesses a été rapportée. L’incidence de la trisomie 21 dans cette population a été de 1/292 (51/14909). En utilisant un seuil de risque de 1/250 pour le calcul de risque combiné au premier trimestre, le taux de détection a été de 40/51 (78.4 %). Quatre cent vingt deux (2.9 %) femmes avaient un risque ≥ 1/250. Il a donc fallu réaliser 10,6 gestes invasifs pour diagnostiquer une trisomie 21. Si l’on fixe le taux de faux positifs à 5 %, la sensibilité augmente alors à 85 %. Onze trisomies n’ont pas été détectées au premier trimestre, mais parmi elles cinq l’ont été lors de l’échographie de routine réalisée à 20-24 semaines. Pendant cette période, cinquante femmes ont fait une fausse couche, dont cinq (1 %) après une biopsie de trophoblaste [2] ou une amniocentèse [3].
Organisation Régionale du Dépistage et Contrôle de Qualité
La formation spécifique des échographistes, le contrôle de qualité basé sur le contrôle des médianes des mesures par opérateur ainsi que la validation des clichés d’échographie ont été organisés à l’échelle du département avec le soutien de la CPAM et de la Délégation Régionale à la Recherche Clinique. 495 (3,3 %) patientes n’ont pas été incluses pour les raisons suivantes : 437 (2,9 %) pour lesquelles les marqueurs ont été prélevés après 14 SA et 58 (0,4 %) (39 la première année et 19 la deuxième année) pour lesquelles le cliché échographique a été jugé de qualité médiocre.
Résultats et Implications de l'Étude
Les résultats de notre étude viennent confirmer les résultats de toutes celles réalisées depuis douze ans et publiées à ce jour qui ont utilisé la même méthodologie et surtout la même démarche qualité dans le calcul du risque. Cette étude démontre également la faisabilité d’une organisation régionale d’un dépistage dont la qualité peut être ainsi contrôlé au mieux et impliqué tous les acteurs du système de soins.
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Tests ADN libre circulant (ADNlc)
Le diagnostic prénatal avancé non invasif (DPANI) est un test sanguin de recherche d’ADN fœtal dans le sang maternel. Il est proposé aux femmes pour lesquelles le test de dépistage combiné du 1er trimestre a révélé un risque > 1/250 de trisomie 21. Si le DPANI permet de réduire les prélèvements invasifs (biopsie du trophoblaste et amniocentèse) qui sont associés dans 0,5 à 1 % des cas à des risques de fausses couches, aucune étude n’avait étudié l’impact du DPANI sur le nombre de fausses couches.
Hybridation in situ Fluorescente (FISH)
L'utilisation de l'hybridation in situ fluorescente (FISH) permet de dresser un caryotype des cellules fœtales présentes dans le plasma maternel. Cette technique, beaucoup moins invasive que l'amniocentèse ou le prélèvement de villosité choriales, a été utilisée par des chercheurs de Hong Kong pour identifier des cas de trisomie 21. Selon eux, une optimisation de cette technique et une évaluation approfondie pourrait conduire à une avancée significative dans le dépistage prénatal de la trisomie 21.
Risques et Considérations Éthiques
En 2O00 la Caisse Primaire d’Assurance Maladie (CPAM) des Yvelines rapportait un taux d’amniocentèses de 15 % pour une prévalence attendue de la trisomie 21 de moins de 1/300. Cet excès d’amniocentèse fait courir un risque vital inacceptable pour des grossesses le plus souvent normales et a un coût financier important.
Caducee.net, le 09/02/2009 : Le dépistage de la trisomie 21 fait l'objet d'une règlementation spécifique en France imposant l'obtention du consentement écrit des femmes. Une étude menée par l'unité Inserm 912 "Sciences économiques et sociales, systèmes de sante, sociétés" et le Département de gynécologie-obstétrique de l'hôpital Poissy-Saint Germain dans les Yvelines révèle pourtant que les femmes sont susceptibles de mal comprendre les différentes étapes de ce dépistage. Les chercheurs montrent ainsi que la moitié des femmes qui ont accepté une échographie et un test sanguin n'avaient pas conscience qu'elles pourraient être amenées à prendre d'autres décisions : faire ou non une amniocentèse et, en cas de diagnostic avéré de trisomie 21, poursuivre ou interrompre leur grossesse. Ces travaux sont publiés en ligne dans la dernière édition de Prenatal Diagnosis.
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