Alors que les politiques concernant le dépistage prénatal et l'interruption de grossesse pour malformation fœtale varient considérablement d'un pays à l'autre, il est crucial de comprendre les statistiques et les enjeux associés au dépistage de la trisomie 21 (syndrome de Down) pendant la grossesse. Cet article explore les données disponibles, les méthodes de dépistage, leurs limites, et les implications pour les familles et la société.
Évolution du Dépistage Prénatal en France
En France, le dépistage prénatal de la trisomie 21 a connu une intensification au cours des deux dernières décennies. En 2018, près de 600 000 femmes enceintes françaises ont participé à la première étape du dépistage, ce qui représente environ 85 % des femmes enceintes, compte tenu du nombre de naissances.
Introduction du DPNI
Depuis 2017, un nouveau test intermédiaire, le Dépistage Prénatal Non Invasif (DPNI), a été introduit. Ce test, réalisé à partir d'une simple prise de sang de la mère, a concerné 75 653 femmes enceintes en 2018. Parmi celles-ci, 707 ont reçu un avertissement indiquant que leur enfant à naître pouvait potentiellement être porteur de trisomie 21.
Amniocentèse : Une Étape Invasive
L'étape ultime pour ces femmes est le diagnostic par amniocentèse, une procédure invasive qui comporte des risques pour le fœtus. En 2018, 18 217 femmes ont pris ce risque. Cette procédure a permis de poser 1979 diagnostics de trisomie 21 et 1862 diagnostics d'autres anomalies chromosomiques déséquilibrées.
Cas Non Diagnostiqués et Surveillance
Après la naissance, 454 enfants ont été diagnostiqués porteurs de trisomie 21 en 2018. Il est important de noter que cinq femmes ayant reçu un résultat "négatif" au DPNI ont donné naissance à un enfant porteur de trisomie 21. L'Agence de biomédecine surveille attentivement ce chiffre.
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Anomalies Chromosomiques : Généralités
Les anomalies chromosomiques constitutionnelles sont une cause fréquente d'anomalies du développement embryo-fœtal, étant à l'origine d'environ 50 % des avortements spontanés au premier trimestre de la grossesse. On distingue deux grands types d'anomalies chromosomiques : les anomalies de nombre et les anomalies de structure.
Anomalies de Nombre
Le caryotype normal comporte 23 paires de chromosomes, soit 46 chromosomes. Les anomalies de nombre, ou aneuploïdies, peuvent être homogènes (présentes dans toutes les cellules) ou en mosaïque (présentes dans une proportion variable de cellules). L'origine des anomalies homogènes se situe soit au moment de la méiose, soit lors des premières divisions mitotiques du zygote. L'âge maternel élevé est un facteur de risque prédominant pour les anomalies de disjonction chromosomique méiotique.
On parle de trisomie en présence d'un chromosome supplémentaire et de monosomie en cas de perte d'un chromosome. Les trisomies les plus fréquentes à la naissance sont les trisomies 21, 18 et 13, ainsi que la trisomie 8 en mosaïque. Les monosomies autosomiques sont rarement observées à la naissance, car elles sont probablement non viables et entraînent un arrêt précoce de la grossesse. La monosomie X est une exception, responsable du syndrome de Turner.
Anomalies de Structure
Les anomalies de structure résultent de cassures chromosomiques suivies de recollements anormaux. Les trisomies et monosomies partielles résultent de remaniements de structure. Ces anomalies peuvent affecter un ou plusieurs chromosomes et peuvent être équilibrées ou non équilibrées.
Les anomalies équilibrées n'entraînent pas de déséquilibre du matériel chromosomique et n'ont habituellement pas d'effet phénotypique, sauf si la cassure interrompt un gène. Cependant, elles peuvent entraîner la formation de gamètes déséquilibrés lors de la méiose, ce qui peut se traduire par des avortements ou la naissance d'enfants porteurs d'anomalies congénitales. Les anomalies non équilibrées peuvent survenir de novo ou être la conséquence d'un remaniement parental équilibré.
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Dépistage et Diagnostic Prénatal des Anomalies Chromosomiques
Le dépistage chromosomique prénatal est proposé à toutes les femmes enceintes, quel que soit leur âge et leurs antécédents. Il est basé sur l'étude combinée de marqueurs échographiques (mesure de l'épaisseur de la nuque fœtale) et de marqueurs biologiques (dosage de substances dans le sang maternel) au premier trimestre de grossesse. Le diagnostic prénatal des anomalies chromosomiques est fondé sur l'analyse du caryotype fœtal, réalisée après une consultation médicale de conseil génétique. Un caryotype fœtal est proposé aux couples à risque élevé, que ce risque soit prévisible (antécédent familial) ou imprévisible (dépistage chromosomique plaçant la grossesse dans un groupe à risque, anomalies échographiques).
Trisomie 21 (Syndrome de Down) : Prévalence et Caractéristiques
La trisomie 21 est une anomalie chromosomique définie par la présence d'un chromosome 21 surnuméraire (trisomie 21 complète) ou d'un fragment de chromosome 21 surnuméraire (trisomie partielle). Le dépistage et le diagnostic prénatal ont entraîné une diminution significative de l'incidence à la naissance dans les pays concernés.
Caractéristiques Cliniques
Ce syndrome se caractérise par une déficience intellectuelle constante mais variable, le plus souvent légère à modérée, une hypotonie musculaire et une laxité articulaire fréquentes, ainsi que des signes morphologiques caractéristiques. Un suivi médical est nécessaire en raison de malformations congénitales fréquemment associées (malformations cardiaques et digestives) et de complications telles que troubles sensoriels, épilepsie, leucémies, pathologies auto-immunes et endocriniennes, et vieillissement prématuré. L'espérance de vie médiane est actuellement supérieure à 50 ans.
Diagnostic et Conseil Génétique
Le caryotype permet de poser le diagnostic, d'établir l'origine de l'anomalie et d'établir la probabilité de récidive pour les apparentés.
Autres Trisomies : Trisomie 18 et 13
Trisomie 18 (Syndrome d'Edwards)
La trisomie 18 est due à la présence d'un chromosome 18 supplémentaire. Elle se caractérise par un retard de croissance, des malformations viscérales (cœur, membres, tube neural, tube digestif, reins, face), une hypotonie évoluant vers une hypertonie, et un retard psychomoteur sévère. Plus de 95 % des fœtus atteints décèdent in utero.
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Trisomie 13 (Syndrome de Patau)
La trisomie 13 est due à la présence d'un chromosome 13 supplémentaire. Elle se caractérise par des malformations cérébrales (holoprosencéphalie), une dysmorphie faciale (fentes labio-palatines), des anomalies oculaires (microphtalmie), des malformations des mains (polydactylie), des malformations viscérales (cardiopathie) et un retard psychomoteur très sévère. Plus de 95 % des fœtus atteints décèdent in utero. La moitié des enfants décèdent le premier mois et 90 % avant 1 an.
Syndrome de Turner et Syndrome de Klinefelter
Syndrome de Turner
Le syndrome de Turner est une affection chromosomique liée à l'absence complète ou partielle d'un chromosome X. Il concerne une fille sur 2500. Les circonstances de diagnostic varient selon la période : prénatal (hyperclarté nucale, hygroma colli), à la naissance (petite taille, œdèmes des mains et des pieds, malformations cardiaques et/ou rénales), dans l'enfance (retard de croissance), à l'adolescence ou chez l'adulte (impubérisme ou infertilité). La prise en charge concerne un traitement substitutif hormonal, la surveillance et le traitement des malformations éventuelles et des troubles sensoriels.
Syndrome de Klinefelter
Le syndrome de Klinefelter regroupe des anomalies chromosomiques caractérisées par la présence d'au moins un chromosome X supplémentaire chez l'homme (formule chromosomique 47,XXY). Il concerne un homme sur 600. Il est responsable d'un dysfonctionnement testiculaire, d'un défaut pubertaire et d'une infertilité fréquente. Le développement cognitif est généralement normal, mais des difficultés d'apprentissage légères peuvent être observées. Le diagnostic est souvent tardif, à l'adolescence ou à l'âge adulte.
Évolution du Dépistage de la Trisomie 21 à Paris
Entre 1983 et 2000, la proportion des cas de trisomie 21 détectés avant la naissance chez les femmes de moins de 38 ans a été multipliée par 9 dans la population parisienne. Dans le même temps, le nombre de "naissances vivantes" d'enfants trisomiques a diminué d'environ 3 % par an et a aujourd'hui tendance à se stabiliser à 7,1 cas pour 10 000 naissances.
Facteurs Influant sur la Prévalence
L'augmentation spectaculaire du nombre de cas diagnostiqués avant la naissance résulte de l'amélioration et de la systématisation des examens de dépistage. Cependant, on observe également une augmentation de la prévalence totale de la trisomie 21, qui peut être expliquée par l'élévation de l'âge maternel et par le fait que des interruptions médicales de grossesse pratiquées précocement ont pu concerner des grossesses qui auraient évolué vers des fausses couches spontanées.
Limites du Dépistage
En 2000, 84,9 % des cas de trisomie étaient identifiés avant la naissance. Les chercheurs estiment qu'il est difficile d'augmenter ce taux davantage, car il reflète en partie la limite de sensibilité des techniques de dépistage et le fait que certaines femmes ne souhaitent pas faire de diagnostic prénatal.
Stratégies de Dépistage et Amniocentèse
Actuellement, le dépistage se déroule en deux temps : recherche de marqueurs biologiques dans le sang de la femme enceinte, puis amniocentèse en cas de suspicion. En Ile-de-France, une amniocentèse est pratiquée chez plus de 15 % des femmes enceintes. La Haute Autorité de santé a préconisé une stratégie plus précoce associant aux méthodes actuelles une échographie pour mesurer l'épaisseur de la nuque du fœtus. Des recherches sont également en cours pour effectuer le dépistage à partir de l'analyse du génome des cellules fœtales présentes dans le sang de la future mère.
Dépistage au Premier Trimestre : Une Étude dans les Yvelines
Une étude clinique menée dans les Yvelines entre 2001 et 2003 a évalué l'efficacité et l'acceptabilité du dépistage des anomalies chromosomiques fœtales entre 11 et 14 semaines d'aménorrhée, basé sur un calcul de risque intégrant l'âge maternel, la mesure de la clarté nucale fœtale et des marqueurs sériques au premier trimestre.
Méthodologie et Résultats
Sur 14 909 patientes, l'incidence de la trisomie 21 était de 1/292. En utilisant un seuil de risque de 1/250, le taux de détection était de 78,4 %. Il a donc fallu réaliser 10,6 gestes invasifs pour diagnostiquer une trisomie 21. Si l'on fixe le taux de faux positifs à 5 %, la sensibilité augmente à 85 %. Onze trisomies n'ont pas été détectées au premier trimestre, mais cinq l'ont été lors de l'échographie de routine réalisée à 20-24 semaines. Les résultats de cette étude confirment l'intérêt du dépistage au premier trimestre.
Législation Française et Dépistage
La législation française sur le dépistage a permis de contenir une vague de dépistage sauvage, mais elle est devenue obsolète. Les résultats suggèrent que le dépistage au deuxième trimestre devrait être remplacé par le dépistage et le diagnostic au premier trimestre.
Principes du Dépistage en Médecine Prénatale
Le dépistage en médecine prénatale consiste à identifier dans la population générale un groupe de femmes enceintes dont le fœtus est à plus haut risque. Un test de dépistage est d'autant plus performant que le paramètre clinique, biologique ou échographique qu'il étudie présente des distributions plus éloignées entre sujets sains et sujets malades.
Tests Intégrés et Clarté Nucale
Grâce au rapport de vraisemblance, un risque initial de trisomie 21 peut être modifié par l'intégration de tests de dépistage successifs et indépendants appliqués au premier et/ou au deuxième trimestre de la grossesse. La clarté nucale est l'apparence échographique normale de l'espace liquidien situé sous la nuque du fœtus. L'augmentation de la clarté nucale est un marqueur d'aneuploïdie fœtale, en particulier de trisomie 21.
Qualité de la Mesure de la Clarté Nucale
Pour effectuer correctement une mesure de la clarté nucale, il faut avoir reçu une formation théorique et pratique préalable. Le contrôle de qualité de la mesure de la clarté nucale est un élément essentiel de la fiabilité du dépistage au premier trimestre.
Évolution du Dépistage Prénatal avec l'Arrivée du DPNI
Le dépistage prénatal de la trisomie 21 a beaucoup évolué avec l'arrivée des tests de dépistage prénatal non invasif (DPNI) par analyse de l'ADN libre circulant dans le sang maternel.
Découverte de l'ADN Fœtal Libre Circulant
Le dépistage prénatal non invasif est possible grâce à la découverte de l'ADN "fœtal" libre circulant dans le sang maternel en 1997. Les premières applications ont été la détection de séquences d'ADN d'origine paternelle pour le diagnostic non invasif du sexe fœtal.
DPNI Chromosomique et Trisomie 21
Pour les anomalies chromosomiques, et en particulier la trisomie 21, les développements ont été plus longs. Le défi majeur était d'arriver à avoir une méthode de "dosage chromosomique" qui permette de déceler une éventuelle sur-représentation de séquences en cas de trisomie. Des méthodes de calcul statistique ont été développées, nécessitant une certaine quantité d'informations provenant du plasma.
Performances du DPNI
Les premières études cliniques dans des populations à haut risque de trisomie 21 ont confirmé les excellentes performances du DPNI, bien supérieures à celles du dépistage conventionnel. La dernière méta-analyse de ces études fait état d'une sensibilité de 99,7 % pour la trisomie 21, 97,9 % pour la trisomie 18, et de 99 % pour la trisomie 13 dans les grossesses singleton, et un taux de faux positifs de 0,04 % pour les trois trisomies.
DPNI : Dépistage et Non Diagnostic
Pendant les premières années, le test DPNI était considéré comme un test de diagnostic prénatal non invasif de la trisomie 21. La communauté médicale est rapidement revenue sur cette définition pour alerter sur le fait qu'il pouvait y avoir des résultats faussement positifs. Ceci est lié à l'origine tissulaire de l'ADN circulant dit "fœtal", qui provient du cytotrophoblaste, une structure du placenta. Des anomalies chromosomiques peuvent être présentes dans le cytotrophoblaste et non chez le fœtus.
Intérêt du Dépistage et Test de Confirmation
Un test de dépistage permet de sélectionner les individus à fort risque de porter une maladie. Il est donc par définition imparfait et peut donner des résultats faussement positifs ou faussement négatifs. Il est dès lors indispensable de vérifier un résultat positif par un test de confirmation, qui est un test de "diagnostic". Ce schéma est privilégié lorsque l'on s'intéresse à une maladie dont l'incidence reste faible dans la population et que le test de diagnostic est soit onéreux, soit invasif.
DPNI Positif : Confirmation par Caryotype
Dans le cas du DPNI, un résultat positif doit être confirmé par un caryotype sur prélèvement fœtal invasif. La ponction de liquide amniotique peut parfois générer un délai d'attente source d'angoisse, alors que la biopsie de trophoblaste peut être réalisée plus tôt.
ADN Libre Circulant : Origine et Exploration du Génome
L'ADN libre circulant est un mélange d'ADN provenant de cellules maternelles et d'ADN issu de cellules placentaires. L'ensemble du génome fœtal est représenté dans cet ADN libre circulant, ce qui implique la possibilité théorique d'explorer toutes les régions connues du génome.
Limites Techniques du DPNI
La très grande majorité des tests DPNI reposent sur un séquençage de la quasi-totalité du génome et une analyse statistique basée sur le principe du comptage moléculaire. Les résultats de ces analyses statistiques vont dépendre de paramètres tels que la quantité d'informations obtenue par séquençage, la proportion d'ADN fœtal circulant et la taille de la région du génome qui présenterait une anomalie. Ces limites techniques influenceront surtout la détection d'anomalies sub-chromosomiques et celle des anomalies présentes "en mosaïque".
Limites Biologiques du DPNI
Les limites biologiques sont liées à l'origine placentaire de l'ADN "fœtal" circulant et au fait que différents tissus maternels relarguent aussi de l'ADN dans le sang de la mère. Toute anomalie détectée peut provenir de ces différentes sources. En cas de DPNI positif dans un contexte de grossesse gémellaire, il n'est pas possible de savoir quel jumeau est atteint, ni même si un seul ou les deux sont atteints. La fraction fœtale est une autre limite biologique majeure, car elle peut être source d'échecs du test, voire de faux négatifs.
Valeur Prédictive Positive du DPNI
La valeur prédictive positive (VPP) du test correspond au pourcentage de DPNI positifs qui seront ultérieurement confirmés par un test de diagnostic. Elle dépend des performances techniques du test, du type d'anomalie chromosomique et de son incidence dans la population dépistée. Ainsi, pour la T21, elle est estimée à 92,5 % dans les grossesses singleton à risque modéré à haut et à 60 % dans les grossesses gémellaires en dépistage primaire, alors que pour les T18 et T13 elle est de 72,2 % et 62,5 %, respectivement, dans les grossesses singleton. Dans le cas particulier des grossesses gémellaires avec jumeau évanescent, un DPNI positif peut ne pas être confirmé plus fréquemment que dans les autres grossesses.
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